Течение беременности у пациентки с трансплантированным сердцем и болезнью коронарных артерий трансплантата

Резюме

Представлено единичное в акушерской практике наблюдение за течением беременности у пациентки с трансплантированным сердцем и болезнью коронарных артерий. Продемонстрированный клинический случай иллюстрирует возможность благоприятного исхода беременности, несмотря на крайне высокий риск для матери, при условии динамического клинического наблюдения, адекватной антикоагулянтной и иммуносупрессивной терапии.

Ключевые слова:беременность, трансплантированное сердце, болезнь коронарных артерий трансплантата, антифосфолипидный синдром

Ряд важнейших достижений конца ХХ в. в области донорства органов подтвердил надежность трансплантационных методов и послужил предпосылкой для клинического внедрения трансплантации органов в качестве операции, позволяющей не только продлить жизнь пациента, но и повысить ее качество.

Один из наиболее важных моментов для пациенток после трансплантации органов - способность реализовать репродуктивную функцию. С медицинской точки зрения пациентка репродуктивного возраста, перенесшая успешную трансплантацию солидного органа, со стабильной функцией трансплантата не менее года после операции может считаться способной к деторождению [1]. Вместе с тем беременность у таких пациенток с высокой степенью риска сопряжена с ухудшением функции трансплантата, эпизодами отторжения и развитием оппортунистических ин- фекций [2]. Кроме того, используемая иммуносупрессивная терапия может иметь тератогенное влияние. И поэтому необходимо проведение подготовки к беременности после трансплантации с переходом на препараты, использование которых во время всего периода гестации имеет наименьший тератогенный потенциал.

В литературе последних лет сообщается об успешной трансплантации ряда органов и их систем: почек, печени, поджелудочной железы, легких, сердца. Первый новорожденный от пациентки после органной трансплантации появился на свет в 1963 г. Достаточно подробно описано течение беременности у реципиенток почечного и печеночного трансплантата. Вместе с тем аналогичных сведений, касающихся пациенток с трансплантированным сердцем, крайне мало. Мировой опыт ведения беременности у пациенток с трансплантированным сердцем и сердечно-легочным комплексом весьма ограничен. О первом успешном исходе беременности, наступившей после трансплантации сердца, было сообщено в 1988 г. [3]. Почти сразу после этого в литературе появились описания клинических наблюдений малых групп пациентов [4, 5].

Так, по данным G. Haugen и соавт. [6], проанализировавших катамнез 22 случаев беременности после трансплантации сердца, эти пациентки имеют умеренный риск прогрессирования сердечной недостаточности, исходы таких беременностей вполне благоприятны, чуть менее половины рожают в срок, роды протекают через естественные родовые пути.

Однако в дальнейшем, по мере увеличения количества наблюдений, оптимистичная позиция сменилась на сдержанную. Это объяснялось отчасти физиологическими изменениями сердечно-сосудистой системы во время беременности, когда происходит адаптация к метаболическим потребностям матери и плода для обеспечения достаточной перфузии: увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК) и сердечного выброса, а также снижение сосудистого сопротивления, в результате чего постепенно происходит увеличение потребления кислорода на 25-30%, что является стрессовым фактором для сердечного трансплантата и может привести к усугублению выраженности сердечной недостаточности [7-9].

Каждый крупный центр трансплантации в своем реестре имеет лишь единичные случаи беременности у женщин с трансплантацией сердца/комплекса "сердце-легкие".

Такие описания имеются у N. Sibanda и соавт. [5] и L. Coscia и соавт. [10].

М. Estensen и соавт. [11] сообщают о 42 беременностях, наступивших у 25 пациенток после трансплантации сердца, по данным скандинавского регистра. Среди курабельных осложнений гестационного процесса наиболее часто отмечены усугубление или развитие de novo артериальной гипертензии, умеренной преэклампсии и диабета.

Серьезными осложнениями были признаны 2 случая отторжения трансплантата (в раннем послеродовом периоде), 2 случая тяжелой почечной недостаточности, 7 случаев тяжелой преэклампсии и 17 абортов; 5 пациенток умерли в течение 2-12 лет после родов. Из 25 живорожденных у 1 новорожденного диагностирован онкологический процесс, еще 1 умер вскоре после родов от врожденной кардиомиопатии.

Таким образом, беременность после трансплантации сердца и сердечно-легочного комплекса может оказаться успешной для матери и новорожденного. Вместе с тем существует множество препятствий на пути к достижению цели.

В Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова (НЦАГиП) в 2011 г. отслежена беременность и проведено родоразрешение пациентки Г.А., 1979 г. рождения.

Из анамнеза. В 2002 г. диагностирована дилатационная кардиомиопатия после серии перенесенных респираторных вирусных инфекций. С 2002 г. - в листе ожидания на трансплантацию сердца в связи с достижением терминальной сердечной недостаточности. В апреле 2004 г. в НИИ трансплантологии и искусственных органов выполнена ортотопическая трансплантация сердца. Назначена иммуносупрессивная терапия (циклоспорин, преднизолон, азатиоприн), антиагрегантная терапия (аспирин). После трансплантации сердца с целью диагностики острого отторжения трансплантата регулярно выполнялась эндомиокардиальная биопсия.

В первый месяц после трансплантации - еженедельно, во второй месяц - 1 раз в 2 нед, далее в течение первых 2 лет - 1 раз в 2-3 мес. С 3-го года - 1 раз в полгода. В декабре 2004 г. - умеренное отторжение трансплантата, проводились курсы пульс-терапии преднизолоном с 5 сеансами плазмафереза.

С 2004 по 2009 г. у пациентки развилась болезнь коронарных артерий трансплантата - неспецифическое стенотическое поражение коронарных артерий, произведено 4 стентирования и 3 ангиопластики коронарных артерий [стентирование передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) в 2007 г. и в октябре 2008 г., с последующей ангиопластикой в декабре 2008 г., стентирование и ангиопластика огибающей ветви (ОВ) в 2008 г., ангиопластика ствола левой коронарной артерии (ЛКА) в 2008 г. и повторное стентирование устья ЛКА в 2009 г.], одна тромбэктомия из ПМЖВ в 2009 г.

Особенностями коронарной болезни трансплантата является то, что типичные клинические признаки стенокардии отсутствуют, проявлениями ишемии служат неспецифические жалобы на слабость, одышку, по данным коронарографии устанавливаются признаки критических стенозов.

Максимально модифицированы факторы риска и прогрессирования коронарной болезни, назначена двойная антиагрегантная схема (аспирин 300мг/сут и клопидогрел 50 мг/сут), дополнительно назначен варфарин, который пациентка получала до февраля 2011 г. (целевое МНО 2-3), однако после маточного кровотечения препарат был отменен.

В связи с возможным проатерогенным влиянием снижена доза метилпреднизолона (до 4 мг), пациентка также принимала статины (аторвастатин 20 мг). В связи с возможной индукцией тромботической микроангиопатии изменена схема иммуносупрессии (циклоспорин заменен на такролимус). Проводился тщательный контроль за концентрацией иммуносупрессивных препаратов.

Данная беременность первая, наступила самостоятельно, не запланирована. С ранних сроков беременности к терапии аспирином добавлены низкомолекулярные гепарины (НМГ) (фраксипарин 0,3-0,6 мл/сут) под контролем гемостазиограммы. Госпитализирована для обследования с целью определения возможности пролонгирования беременности и выбора дальнейшей тактики ведения в отделение профилактики и лечения патологии беременности НЦАГиП на сроке беременности 12 нед. Гемодинамические показатели стабильные, систолическое АД варьировало от 90 до 120, диастолическое - от 60 до 80 мм рт.ст., пульс не превышал 80 в минуту. По данным ЭхоКГ выявлено увеличение размеров левого предсердия до 4,3 см (объем 90 мл) и умеренная гипертрофия левого желудочка (толщина межжелудочковой перегородки 1,2 см, толщина задней стенки левого желудочка 1,1 см. Фракция выброса составила 69%.

Признаков легочной гипертензии не зарегистрировано.

ЭКГ и ЭКГ по Холтеру при сравнении с данными до беременности - без отрицательной динамики.

Кроме того, были выявлены признаки перенесенного тромбоза большой подкожной вены правой нижней конечности с признаками посттромботического синдрома (полная реканализация) неясной давности и умеренно позитивные титры антикардиолипиновых антител класса IgG, что позволило предположить наличие у пациентки антифосфолипидного синдрома. Среди аллельных полиморфизмов генов гемостаза были выявлены гомозиготная мутация гена PAI-1 и MTHFR.

После проведенного клинико-лабораторного обследования пациентка была информирована о высоком риске развития осложнений при пролонгировании беременности, однако от прерывания категорически отказалась. Пациентка продолжила принимать иммуносупрессивную терапию (под контролем концентрации), НМГ, аспирин.

В 14 нед перенесла респираторную вирусную инфекцию, осложнившуюся бронхитом, получала антибактериальную терапию защищенными пенициллинами (амоксиклав 875 мг 3 раза в сутки) в течение 7 дней. По данным динамического кардиологического обследования, функция трансплантированного сердца сохранялась нормальной.

В 20 нед выполнено холтеровское мониторирование ЭКГ в связи с появлением перебоев в работе сердца - зарегистрировано 1012 политопных желудочковых экстрасистол, в том числе 13 желудочковых пар, к терапии добавлены малые дозы β-блокаторов (метопролол 12,5 мг 2 раза в сутки). Перебои в работе сердца перестали беспокоить.

Повторная госпитализация в НЦАГиП осуществлена на сроке беременности 28 нед.

По данным обследования, у пациентки имелась прогрессирующая беременность одним плодом, размеры которого опережали гестационный срок на 2 нед. Параметры фетои маточно-плацентарного кровотока, по данным допплерометрии, оставались в пределах нормы. По данным гемостазиологического исследования, отклонений не зафиксировано - маркеров тромбинемии, изменений в показателях тромбоэластограммы не зарегистрировано. Мониторировали показатели гемодинамики - систолическое АД варьировало от 120 до 130, диастолическое - от 70 до 80 мм рт.ст., тахикардия не зарегистрирована. Динамически контролировалась функция почек, так как в связи с увеличением клиренса эндогенного креатинина, происходящим в норме во время беременности, могла измениться концентрация иммуносепрессивных препаратов. Вновь выявлены слабоположительные титры антикардиолипиновых антител.

Учитывая высокий риск развития ишемии миокарда на высоте увеличения ОЦК, было принято решение мониторировать ЭхоКГ каждые 2-3 дня и проводить холтеровское мониторирование ЭКГ 1 раз в неделю. По данным трансторакальной ЭхоКГ все показатели оставались без динамики.

Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ) выполнено на 30-й неделе в связи с появлением эпизодов перебоев в работе сердца. Зарегистрировано 1921 политопная желудочковая экстрасистолия, в том числе 29 желудочковых пар.

Пациентка продолжила получать метопролол. В дальнейшем перебои сохранялись. При повторном ХМ-ЭКГ-исследовании отмечены 21 желудочковая пара экстрасистол и появление 9 триплетов, что было расценено как признаки возможного ишемического поражения миокарда и нарастания сердечной недостаточности. Проведен консилиум в составе ведущих специалистов Центра, решено начать подготовку пациентки к досрочному оперативному родоразрешению.

За 2 сут до родов отменен аспирин, увеличена доза НМГ (фраксипарин 0,9 мл), с введением последней инъекции за 12 ч до планируемого оперативного вмешательства.

На сроке 31-32 нед выполнено кесарево сечение в нижнем маточном сегменте. Извлечен живой недоношенный мальчик - масса тела 1940 г, рост 42 см, оценка состояния по шкале Апгар 7/8 баллов. Кровопотеря составила 900 мл.

По данным обследования в раннем послеоперационном периоде обращала на себя внимание активация внутрисосудистого свертывания - увеличение Д-димеров до 10 470.

При этом показатели трансторакальной ЭхоКГ оставались спокойными. Учитывая тромбинемию и высокий риск тромботических осложнений, возобновлена терапия НМГ через 4 ч после родоразрешения (фраксипарин 0,9 мл).

Через 1 сут после родоразрешения пациентка была переведена в НИИ трансплантологии им. В.И. Шумакова, где выполнена биопсия миокарда, не выявившая признаков отторжения, и коронарография, по результатам которой данных в пользу нового стенотического поражения коронарных сосудов получено не было. Пациентка была выписана на 20-е сутки после родоразрешения.

Болезнь коронарных артерий (БКА) трансплантата - основная причина смерти пациентов, проживших более года после ортотопической трансплантации сердца [12, 13], представляет особую форму быстро прогрессирующего коронарного синдрома, для которой характерны дисфункция эндотелия и множественные очаги гиперплазии интимы, с нарастающей обструкцией коронарных артерий трансплантата.

Болезнь коронарных артерий развивается не только у реципиентов, страдающих атеросклерозом, но и у молодых пациентов с неишемической кардиомиопатией. Она обусловлена неспецифическим воспалительным процессом, вслед за которым развивается фибромускулярная дисплазия и пролиферация гладкомышечных клеток с последующей коронарной обструкцией. Важной, но в настоящее время не решенной проблемой остается выявление признаков, предвещающих повреждению коронарных артерий пересаженного сердца. Патогенез гиперплазии интимы сосудов при БКА до конца не ясен. К факторам риска относят предтрансплантационную ишемическую болезнь сердца, ранние (до 3 мес) острые кризы отторжения трансплантата, повышенное отложение иммуноглобулинов, С3-фракции комплемента и фибрина под сосудистым эндотелием (диагностируется в биопсийном материале), повышение содержания общего холестерина и триглицеридов в крови, нарушения гемостаза, цитомегаловирусную инфекцию, артериальную посттрансплантационную гипертензию, побочные эффекты стероидов.

К развитию патологических изменений в сосудах пересаженного сердца предрасполагают антигензависимые факторы - гистосовместимость донора и реципиента, число эпизодов острого отторжения трансплантата, а также факторы, не связанные с антигенспецифическим иммунным ответом, - длительная ишемия трансплантата, смерть мозга донора, цитомегаловирусная инфекция [14].

В последнее время обсуждаются роль активации эндотелия коронарных артерий пересаженного сердца в развитии васкулопатии трансплантата, влияние на развитие и прогрессирование заболевания гипергомоцистеинемии [15, 16], воспаления, оксидативного стресса, вирусной инфекции, антифосфолипидного синдрома [17, 18]. При этом антифосфолипидным антителам придается ведущее значение. По данным В.И. Шумакова и соавт. (2008), повышенный уровень антифосфолипидных антител имеет прогностическое значение и связан с высоким риском раннего развития болезни коронарных артерий пересаженного сердца, а в отдаленные сроки после трансплантации уровни АКЛ статистически значимо выше у реципиентов с ангиографически подтвержденными признаками болезни коронарных артерий пересаженного сердца, чем у реципиентов без таковых, что указывает на участие аутоиммунных антифосфолипидных реакций в повреждении сосудов пересаженного сердца. При этом у реципиентов сердца, перенесших ангиопластику со стентированием коронарных артерий, аутоиммунные нарушения и ассоциированная с ними коагулопатия могут способствовать процессам рестеноза и тромбоза в местах хирургических вмешательств, а повышенный уровень антифосфолипидных антител может служить индикатором высокого риска развития указанных осложнений, что как раз и было отмечено у нашей пациентки [13, 19-21]. Возможны 2 варианта клинического течения БКА пересаженного сердца: быстро прогрессирующий (до 6 мес) наблюдают у 25% больных, и медленно прогрессирующий (несколько лет) - у 75% [22]. Первый вариант протекает с клиникой острой декомпенсации сердечной деятельности; второй - с постепенным нарастанием явлений сердечной недостаточности и ухудшением состояния реципиентов.

С целью ранней диагностики болезни коронарных артерий трансплантата необходимо ежегодное проведение коронароангиографически х исследований. Современной лечебной мерой служит транслюминальная баллонная коронароангиопластика. Несмотря на паллиативность данной процедуры, она позволяет восстановить коронарный кровоток и продлить нормальную функцию трансплантата. К сожалению, часто возникает необходимость повторных вмешательств в связи с рестенозами коронарных артерий. Единственным перспективным методом лечения остается ретрансплантация, особенно при многососудистом поражении сердечного трансплантата.

Представленное наблюдение демонстрирует возможность пролонгирования беременности у пациентки с тяжелой БКА трансплантата, однако оно скорее является единичным. Рекомендуется тщательно обсуждать возможности контрацепции в такой группе пациентов, так как потенциальный риск усугубления коронарной болезни, прогрессирования сердечной недостаточности и прочих осложнений превосходит возможность благоприятного исхода. Выявленный первичный антифосфолипидный синдром у данной пациентки позволил выбрать доказанную тактику комбинированной антикоагулянтной и антиагрегантной терапии для успешного исхода беременности, на что и был сделан акцент.

Успех ведения беременности и родоразрешения был достигнут только благодаря тесному взаимодействию врачей разных специальностей. Судьба пациентки и ее новорожденного сына является доказательством высочайшего профессионализма коллективов 2 ведущих центров России -

Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова и Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад.

В.И. Кулакова. Особую признательность необходимо выразить врачам, непосредственно принимавшим участие в ведении беременности и родах, - Е.М. Шифману, С.В. Сокологорскому, О.Л. Полянчиковой, И.Е. Кандидовой.

Литература

1. Levidiotis V., Chang S., McDonald S. Pregnancy and maternal outcomes among kidney transplant recipients // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol. 20. - P. 2433-2440.

2. McKay D.B., Josephson M.A. Pregnancy in recipients of solid organs - effects on mother and child // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 23. - P. 1281-1293.

3. Lowenstein B.R., Vain N.W., Perrone S.V. et al. Successful pregnancy and vaginal delivery after heart transplantation // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1988. - Vol. 158. - P. 589-590.

4. Haugen G., Aass H., Ihlen H. et al. Pregnancy in heart and heart-lung transplant recipients // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1998. - Vol. 77. - P. 574-576.

5. Sibanda N., Briggs J.D., Davison J.M. et al. Pregnancy after organ transplantation: A report from the UK Transplant pregnancy registry // Transplantation. - 2007. - Vol. 83. - P. 1301-1307.

6. Haugen G., Aass H., Ihlen H. et al. Pregnancy in heart and heart-lung transplant recipients // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1998 May. - Vol. 77, N 5. - P. 574-576.

7. Thorne S.A. Pregnancy in heart disease // Heart. - 2004. - Vol. 90. - P. 450-456.

8. Robson S.C., Hunter S., Boys R.J., Dunlop W. Serial study of factors influencing changes in cardiac output during human pregnancy // Am. J. Physiol. - 1989. - Vol. 256. - P. 1060- 1065.

9. Duvekot J.J., Cheriex E.C., Pieters F.A. et al. Early pregnancy changes in hemodynamics and volume homeostasis are consecutive adjustments triggered by a primary fall in systemic vascular tone // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 169. - P. 1382-1392.

10. Coscia L.A., Constantinescu S., Moritz M.J. et al. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): Outcomes of pregnancy after transplantation // Clin. Transpl. - 2009. - Vol. 7. - P. 103-122.

11. Estensen M., Gude E., Ekmehag B. et al. Pregnancy in heart- and heart/lung recipients can be problematic // Scand. Cardiovasc. J. - 2011. - Vol. 45, N 6. - P. 349-353.

12. Трансплантация сердца / Под ред. В.И. Шумакова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 400 с.

13. Шумаков В.И., Шевченко О.П., Орлова О.В. и др. Васкулопатия трансплантированного сердца: синергизм провоспалительных, проатерогенных факторов и вирусной инфекции // Вестн. РАМН. - 2006. - № 11. - С. 8-14.

14. Халилулин Т.А., Кормер А.Я., Казаков Э.Н., Войлокова Р.А. Пред- и посттрансплантационные предикторы болезни коронарных артерий пересаженного сердца // Вестн. трансплантол. и иск. органов. - 2007. - № 3. - С. 45-59.

15. Avivi I., Lanur I. et al. Hyperhomocysteinemia is common in patients with antiphospholipid syndrome and may contribute to expression of major thrombotic events // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2002. - Vol. 13. - P. 234-237.

16. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Сочетание гипергомоцистеинемии (ГГЦ) с антифосфолипидным синдромом увеличивает риск повреждения сосудов пересаженного сердца // Клин. лаб. диагн. - 2004. - № 9. - С. 52.

17. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. и др. Клиническое значение антифосфолипидных антител у больных с пересаженным сердцем // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии. - М., 2003. - С. 51.

18. Haviv Y.S. Asociation of anticardiolipin antibodies with vascular injury: possible mechanisms // J. Postgrad. Med. - 2000. - Vol. 76. - P. 625-628.

19. Шумаков В.И., Шевченко О.П., Казаков Э.Н. и др. Прогностическое значение антител к кардиолипину при васкулопатии трансплантированного сердца // Кардиология и серд.-сосуд. хир. - 2008. - № 3. - С. 59-64.

20. Орлова О.В., Халилулин Т.А., Шевченко А.О. Антитела к кардиолипину при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата // Лаборатория. - 2007. - № 4. - С. 6-7.

21. Adhiyaman V., Donepudi R., Douglas F., Kumwenda M.J. Antiphospholipid syndrome presenting as cardiac failure // QJM. - 2001. - Vol. 94. - P. 504-504.

22. Шевченко О.П., Орлова О.В., Олефиренко Г.А. и др. Особенности воспалительного ответа у реципиентов трансплантированного сердца // Вестн. трансплантол. и иск. органов. - 2004. - № 4. - С. 9-12.