Цервикальные интраэпителиальные неоплазми: современный взгляд на проблему и пути решения

РезюмеРак шейки матки (РШМ) находится на 4-м месте среди наиболее распространенных видов рака у женщин. В статье приводится классификация схем и терминологий предраковых состояний шейки матки, сравнение цитологических и гистологических классификаций неинвазивных и инвазивных заболеваний шейки матки. Также дан этиопатогенез РШМ, диагностика патологии шейки матки и тактика ведения женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). Описаны факторы риска рецидива CIN и пути их снижения после проведенного лечения, а также первичная профилактика предрака и РШМ.

Ключевые слова:рак шейки матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, предрак, женщины, лечение, профилактика

Акуш. и гин.: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 92-101.

Не делай ничего, кроме тех случаев, когда это необходимо...

А если делаешь, то делай это тщательно.

Vesna Kesic (член Совета ESGO - Европейского общества гинекологов-онкологов)

Наблюдение, диагностика и лечение патологий шейки матки - это прерогатива врачей амбулаторно-поликлинической практики и женских консультаций. Все случаи выявленного инвазивного рака шейки матки (РШМ) - это упущенные возможности акушера-гинеколога и женщины на протяжении нескольких лет выявления и своевременного лечения предрака шейки матки.

РШМ находится на 4-м месте среди наиболее распро­страненных видов рака у женщин и на 7-м в целом: по оцен­кам специалистов, в 2012 г. в мире было зарегистрировано 528 тыс. новых случаев РШМ. Каждые 2 мин в мире 1 жен­щина умирает от РШМ, в среднем в год от РШМ погибает 275 тыс. женщин [1].

В Российской Федерации (РФ) РШМ занимает 2-е место по распространенности среди злокачественных новообра­зований у женщин в возарсте до 45 лет и 1-е - по количе­ству потерянных лет жизни (продолжительность жизни за­болевших женщин в среднем снижается на 26 лет). Важно отметить, что в последние годы в РФ обозначился рост заболеваемости РШМ у молодых женщин в возрастной группе до 29 лет, прирост заболеваемости за последние 10 лет составил 150% - 17 россиянок ежедневно умирают от данной патологии [5].

К заболеваниям шейки матки, предшествующим инвазивному РШМ, или предраковым заболеваниям шейки матки, относятся дисплазии эпителия I-III степени вы­раженности [цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN) или плоско­клеточные интраэпителиальные поражения (Squamous Intraepithelial lesion - SIl)].

Цервикальные интраэпителиальные неоплазии ха­рактеризуются нарушением дифференцировки клеток эпи­телия в результате пролиферации камбиальных элементов с развитием их атипии, утратой полярности и нарушением гистоструктуры [6, 7]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), "дисплазия - это изменение, при котором часть толщи эпителия замещена клетками с различ­ной степенью атипии, утратой стратификации и полярности без изменения стромы".

Существует несколько классификационных схем и терминологий предраковых состояний шейки матки.

С 1953 г. для обозначения пролиферативных процессов в эпителии применяют термин "дисплазия", предложенный J. Reagan и утвержденный ВОЗ в 1972 г. Этот термин наи­более распространен в нашей стране. С 1975 г. используется термин "CIN". CIN I соответствует слабо выраженной дисплазии (I). CIN II соответствует умеренно выраженной дисплазии (II). CIN III соответствует тяжелой дисплазии (III) и карциноме in situ.

С 1988 г. внедрена новая классификационная система (Bethesda), которая имеет в своей основе термин "SIl". Эту классификацию применяют в цитологии при скрининговых программах. Она направлена на стандартизацию результатов цитологического теста по Папаниколау в целях облегчения их трактовки. Признаки субклинической формы папиллома-вирусной инфекции человека (ПВЧ) и CIN I цитологически и кольпоскопически трудно дифференцировать, поэтому в соответствии с классификацией Bethesda они объединены в группу плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени выраженности, при этом CIN II и CIN III входят в группу плоскоклеточных интраэпителиальных по­ражений высокой степени выраженности.

В соответствии с классификацией эпителиальных опу­холей шейки матки ВОЗ 2014 г. выделяют плоскоклеточ­ные интраэпителиальные поражения: плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (lGSIl) (код МКБ-0 8077/0) и плоскоклеточные интраэпителиальные по­ражения высокой степени (HGSIl) (код МКБ-0 8077/2).

В настоящее время доказана вирусная этиология РШМ. По данным ВОЗ, ежегодно в мире диагностируется около 2,5-3 млн случаев папилломавирусной инфекции (ПВИ). Более 660 млн людей на планете инфицированы ВПЧ [4, 5, 8]. Известно около 200 типов ВПЧ, среди них порядка 45 видов способны поражать мочеполовые органы. Гено­типы ВПЧ разделяют на так называемые вирусы низкого (11 генотипов) и высокого онкогенного риска (15 гено­типов). ВПЧ 16, 18, 45, 31 и 33 - наиболее распространен­ные генотипы, этиологически связанные с РШМ, включая аденокарциному, в глобальном масштабе [17, 18]. Типы ВПЧ высокой степени риска обусловливают развитие РШМ практически в 100% случаев, рака вульвы/влагалища в 40% случаев, рака анального канала - в 90% случаев, рак полового члена - в 40% случаев, 95% - рака ротовой по­лости, 89% - рака ротоглотки [15]. В целом ВПЧ высокого онкогенного риска выявляется у 75% пациенток с CIN раз­личной тяжести [7]. При этом ВПЧ 16-го типа имеет самый высокий канцерогенный потенциал. Риск развития плоско­клеточного РШМ в 400 раз выше после инфицирования ВПЧ 16 и в 250 раз - после инфицирования ВПЧ 18 по сравне­нию с риском возникновения рака у неинфицированных женщин [11]. Типы ВПЧ 16, 18, 45, 31, 33, 52 и 58 являются причиной возникновения примерно 90% всех случаев пло­скоклеточных карцином среди положительных в отноше­нии ДНК ВПЧ (16). При инфицировании ВПЧ 16 и 18 риск развития CIN 3+ намного выше, чем при инфицировании другими онкогенными типами. ВПЧ-инфекция встречается во всех возрастных когортах, возможность возникновения ВПЧ-инфекции увеличивается с момента сексуального де­бюта и продолжается в течение жизни. Каждая сексуально активная женщина подвергается опасности инфицирования онкогенными типами ВПЧ. До 85% женщин инфицируются вирусом на протяжении всей жизни. Риск инфицирования онкогенными типами ВПЧ оценивают в 6% (5-7%) у жен­щин 25-55 лет. С возрастом инфицированность снижается, при этом формирование персистирующей ВПЧ-инфекции увеличивается. Кроме того, кумулятивный риск заражения цервикальной ВПЧ-инфекцией у женщины с единственным сексуальным партнером составляет 46% (в течение 3 лет по­сле сексуального дебюта). Возрастная инволюция иммунной системы приводит к снижению возможностей иммунного от­вета на новое инфицирование и развитие персистирующей ВПЧ-инфекции, сформированного ранее.

Выделяют 2 варианта течения ПВИ: 1) транзиторное (выявление ВПЧ в течение непродолжительного периода, в среднем 3-6 мес, иногда до 1-2 лет, с последующей эли­минацией вируса и отрицательными результатами иссле­дования методом полимеразной цепной реакции). У жен­щин 15-25 лет 80% всех случаев ВПЧ-инфекции являются транзиторными; 2) персистирующее (троекратное и более выявление ВПЧ молекулярно-биологическими методами в течение свыше 18 мес при взятии материала с интервалом 3-6 мес, независимо от смены полового партнера [5, 19]. У женщин более старших возрастов цервикальная ВПЧ-инфекция ассоциируется с персистированием. Персистирующая онкогенная ВПЧ-инфекция - главный этиологический фактор формирования инвазивного РШМ [13].

Факторами риска персистирования ВПЧ являются тип ВПЧ и степень его онкогенности; иммунный статус - более высокая восприимчивость среди лиц с ослабленным имму­нитетом, таких как ВИЧ-инфицированные, и тех, кто полу­чает иммуносупрессивную терапию; сопутствующие другие инфекции, передающиеся половым путем, такие как вирус простого герпеса, хламидиоз и гонорея; промискуитет; таба­кокурение [4, 6, 13], повторные заражения генотипами ВПЧ высокого онкогенного риска и увеличение возраста паци­енток, блокада (метилирование) генов противоопухолевой защиты в 21 раз повышает риск прогрессирования CIN [21].

Известны 3 формы развития ПВИ: эписомальная, инте­грированная и смешанная. Эписомальная (неинтегрированная) форма обратима, когда вирусная ДНК находится в эписомальном, или свободном, состоянии, что соответству­ет латентному периоду. Эписомальное состояние отличает относительно небольшое число вирусных копий, поэтому развитие данной стадии может закончиться как активацией инфекционного процесса, так и его ремиссией. Интегративная форма заболевания соответствует непродуктивной фазе ВПЧ-инфекции и является началом канцерогенного пере­рождения вирус-инфицированной клетки [3, 19, 20]. Репли­кация ВПЧ и связанная с ним трансформация клеток влияют на дифференцировку эпителия. На фоне ненарушенного иммунного гомеостаза отмечаются дегенерация и отторже­ние поврежденных клеток. При иммунодефицитном состо­янии вследствие подавления синтеза собственных белков в клетках повреждаются процессы дифференцировки и созревания многослойного плоского эпителия, механизмы кле­точного обновления, стратификации эпителиального пласта и развивается дисплазия [11, 12].

Интервал между приобретением ВПЧ-инфекции и прогрессированием до инвазивного рака, как правило, со­ставляет около 10 лет или более. Среди всех случаев РШМ 70-80% составляет плоскоклеточный рак, а 10-25% - адено­карцинома (рис. 1) [22].

По данным ВОЗ, в мире распространенность плоскоклеточ­ных интраэпителиальных поражений низкой степени (light Squamous Intraepithelial lesion - lSIl) составляет 30 млн слу­чаев, а поражений высокой степени (High Squamous Intraepithelial lesion - HSIl) - 10 млн (рис. 2, 3) [7, 24].

При CIN I степени прогрессирует только 25% этих обра­зований, 10% трансформируется непосредственно в карциному in situ и только 1% - в инвазивный РШМ. Дли­тельная персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска в эпидермальном слое генитального тракта в течение 6 мес -3 лет может привести к развитию CIN средней (II) или в течение 5-7 лет тяжелой (III) степени, а также к предра­ковому поражению железистых клеток шейки матки. При отсутствии лечения в течение 10-15 лет CIN II-III степени может с высокой долей вероятности развиться в пло­скоклеточный рак, а поражение железистых клеток может сформироваться в аденокарциному in situ (AIS). Средняя продолжительность времени между первичным инфици­рованием ВПЧ и развитием РМШ составляет 15-20 лет. В целом персистирующая ПВИ заканчивается раком лишь в 1,5% случаев.

Отмечено, что большинство случаев CIN со временем ре­грессирует самостоятельно. Частота регрессии зависит от степени CIN и возраста женщины, а именно моложе 30 лет. У женщин старше 30 лет вероятность регрессии значительно ниже, более того, при положительном тесте ВПЧ и нормаль­ном результате цитологического исследования риск разви­тия CIN III степени в 116 раз выше, чем при зеркальной си­туации с результатами ВПЧ-типирования и цитологического анализа [13].

Диагностика патологии шейки матки включает традици­онные методы [33]:

визуальный осмотр;

цитологический метод (традиционная цитология, жидкостная цитология);

ВПЧ-тестирование;

расширенная кольпоскопия;

гистологическое исследование биоптата шейки матки.

В лечении цервикальных интраэпителиальных неоплазий выделяют 2 основных метода - хирургический и меди­каментозный.

К эксцизионным методам лечения относятся:

lEEP (loop Electrosurgical Excision Procedur);

llETZ (large loop Excision of Transform Zone);

конизация шейки матки;

холодная ножевая конизация.

CIN I характеризуется высоким уровнем спонтанной ре­грессии до 50% и низким уровнем прогрессии этих пораже­ний [13].

Ведение пациенток с CIN I степени требует активного на­блюдения с использованием цитологического исследования и кольпоскопии, однако хирургическое лечение, как прави­ло, можно не проводить в течение 1,5-2 лет ввиду возмож­ной спонтанной регрессии у молодых женщин. Проводится лечение урогенитальных инфекций, лечение бактериаль­ного вагиноза, обязательное восстановление микробиоце­ноза влагалища. Однако нет гарантии того, что степень пора­жения была определена верно, поэтому возможно активное прогрессирование заболевания. Активное ведение пациен­ток с CIN I степени с применением аблации или эксцизии рекомендовано при:

неудовлетворительных результатах кольпоскопии;

обширном поражении;

персистенции CIN I степени более 18 мес;

возрасте пациентки старше 35 лет;

нежелании женщины посещать врача регулярно.

Тактика ведения женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией II-III степени в биоптате

Поражения HSIl сопровождаются значительным ри­ском трансформации в РШМ, поэтому требуют активного лечения.

CIN II-III степени считаются предраковыми поражения­ми, они чаще персистируют и прогрессируют, а не регресси­руют, и поэтому должны подвергаться лечению (исключение составляют CIN II-III степени у беременных и CIN II у юных женщин).

Предпочтение, безусловно, следует отдавать эксцизионным методам лечения (петлевая эксцизия или конизация), а не деструктивным, поскольку конизация позволяет полу­чить биоматериал, пригодный для гистологического иссле­дования, что гарантирует врачу объективные данные о ста­дии патологического процесса.

С позиции акушеров-гинекологов наиболее прием­лемым методом является радиоволновой метод, при ко­тором весь удаленный материал доступен гистологическому исследованию. Удаление патологических участков шейки матки проводится под местным обезболиванием радиохирургическим методом (Surgitron) с использова­нием радиопетли в режиме "разрез и коагуляция" (мощ­ностью 2-4 ед.). Применение высокочастотных волн (3,8 МГц) обеспечивает бесконтактный разрез ткани и позволяет проводить биопсию, эксцизию шейки матки безболезненно, без травматизации окружающих тканей, с минимальной кровопотерей и получить полноценный материал для гистологического исследования [5, 35]. При выполнении эксцизии следует удалять зону трансформа­ции (ЗТ) единым блоком, так как удаление несколькими фрагментами может затруднить ее гистопатологическую оценку, а в случае микроинвазивного заболевания сде­лать невозможным определение точной глубины инвазии или полноты эксцизии во фрагментированных эксцизионных образцах. Эксцизию следует с осторожностью приме­нять у молодых женщин, поскольку данные анализа сви­детельствуют, что эта процедура является фактором риска преждевременных родов. Выбор метода лечения в каждом отдельном случае зависит от многих факторов: тяжести поражения, типа ЗТ, возраста, планирования беременно­сти, анамнеза, оснащенности клиники и опыта врача.

С 2014 г. ВОЗ рекомендует 3 метода лечения CIN+2: llETZ, холодная ножевая конизация и криотерапия. Пред­почтительным методом для лечения предраковых заболева­ний шейки матки является петлевая электроэксцизия (метод lEEP). В местах, где метод lEEP не может быть выполнен, или в местах с ограниченными ресурсами рекомендована криотерапия в качестве альтернативного метода лечения подходящих по критериям изменений шейки матки с поло­жительным результатом VIA. В местах с неограниченными ресурсами возможны другие методы лечения, например ножевая конизация шейки матки. Скрининг и наблюдение включают ВПЧ-тест, цитологию, тест визуального осмотра с уксусной кислотой [25-27]. В обзоре 2016 г. также для лече­ния CIN II-III рекомендуют 3 метода: криотерапия, петлевая эксцизия ЗТ и холодная ножевая конизация. Рецидивы по­сле криодеструкции и lEEP составляют 5,3% в течение 12 мес и 1,4% после ножевой конизации, поэтому криодеструкция применяется только для CIN 1 [26].

Согласно клиническим рекомендациям ассоциации он­кологов России по диагностике и лечению РШМ лечение CIN III степени в нашей стране проводится онкологами. При тяжелой дисплазии (CIN III степени) и внутриэпителиальном РШМ (рак in situ) выполняется конизация шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и, по показаниям, полости матки. При гистологическом подтверждении диагноза и отсут­ствии атипических клеток в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала приведенный объ­ем хирургического вмешательства считается адекватным.

Согласно европейским стандартам качества лечения CIN, при лечении пациенток с CIN 2+ применяются только эксцизионные методики [28, 29].

1. Принимая во внимание, что нет никакой очевидно превосходящей консервативной хирургической тактики для диагностики и лечения CIN, эксцизия является более пред­почтительной в связи с возможностью лучшей гистологиче­ской оценки материала.

2. Абляционные методы приемлемы в тех случаях, когда вся ЗТ визуализируется, нет данных о железистой патологии, нет подозрений на инвазивный процесс, нет расхождений между гистологией и цитологией.

3. Криодеструкцию следует использовать только для ле­чения легких CIN, рекомендуется двухэтапное воздействие во время одной процедуры.

4. Если в качестве лечебного воздействия используется эксцизия, необходимо стремиться удалить патологический очаг одномоментно. В протоколе гистологического иссле­дования должно быть указано состояние краев удаленного участка ткани (патологический очаг должен быть удален в пределах здоровых тканей).

5. При поражениях экзоцервикса ткань необходимо уда­лять на глубину 6 мм.

6. Тактика лечения цервикальной патологии при первом посещении ("смотри и лечи") может быть использована только там, где CIN подтверждается гистологически при про­ведении большинства биопсий, т.е. где достигнут показатель подтверждения CIN в 90% и более взятого биопсийного ма­териала. Лечение при первом посещении должно исполь­зоваться только в исключительных случаях, чтобы снизить вероятность вмешательств без показаний.

7. CIN, распространяющаяся на края удаленной при эксцизии ткани, приводит к более высокой частоте рецидивов, но не требует повторной эксцизии, если:

вся зона трансформации визуализируется;

нет данных о железистой патологии;

нет подозрений на инвазивный процесс;

женщинам до 50 лет.

8. Женщины старше 50 лет с неполной эксцизией CIN по эндоцервикальному краю находятся в группе высокого ри­ска по продолжению заболевания. Тщательный цитологиче­ский контроль - минимальное требование для ведения таких пациенток, как альтернатива возможна повторная эксцизия.

9. Женщины с AIS при желании сохранить детородную функцию могут ограничиться локальной эксцизией пато­логического очага. При неполной эксцизии эндоцервикального края требуется повторная эксцизия в пределах здоровых тканей для исключения скрытого инвазивного процесса.

10. Микроинвазивный сквамозный рак стадии 1а (клас­сификация FIGO) может лечиться методом эксцизии, если:

поражение может быть удалено в пределах здоровых тканей (края свободны от CIN и злокачественного процесса). Если злокачественное поражение удалено, но CIN распространяется на край удаленного участка, должна быть проведена повторная эксцизия для уда­ления CIN и исключения злокачественного процесса. Это должно быть выполнено даже в тех случаях, когда запланирована гистерэктомия, для исключения скры­того злокачественного процесса, требующего ради­кальной хирургии;

гистология должна быть рассмотрена специалистом по гинекологической патологии.

Принципы иссечения патологического участка на шейке матки

Проводится всегда под контролем кольпоскопа и полной визуализации:

всей ЗТ;

всей петли во время ее ввода/вывода;

прилегающей стенки влагалища.

При выполнении эксцизии обязательно учитываются внутренняя граница ЗТ (новый стык многослойного плоского и цилиндрического эпителия) и глубина иссечения, особен­но при лечении ЗТ 3-го типа.

Поражения большой площади предусматривают исполь­зование петли с большим диаметром.

Вид иссечения ЗТ зависит от типа и минимально на 6 мм от эпителиальной поверхности (рис. 4) [47].

Эксцизия 1-го типа используется в том случае, если ЗТ 1-го типа полностью на эктоцервиксе, независимо от раз­мера. Глубина иссечения составляет 7 мм.

Эксцизия 2-го типа используется в том случае, если ЗТ 2-го типа. Глубина иссечения - 10 мм.

Эксцизия 3-го типа используется, если стык много­слойного плоского эпителия и цилиндрического эпителия: 1) частично визуализируется; 2) не визуализируется; 3) при наличии экзоцервикального компонента, который визуали­зируется. Глубина иссечения - 15 мм.

Выскабливание цервикального канала необходимо в следующих ситуациях:

1. При наличии CIN в биопсии с экзоцервикса.

2. После полипэктомии цервикального канала.

3. При визуальном обнаружении патологии с переходом в цервикальный канал.

4. При аномальных результатах цитологического иссле­дования цервикального канала (lSIl, HSIl).

5. При неудовлетворительной кольпоскопии в сочета­нии с ВПЧ-инфекцией и/или аномальными результатами ци­тологии.

6. Для контроля результатов лечения (при подозрении на рецидив).

Для наблюдения пациенток после лечения CIN в течение 2 лет используют те же методы, что и для диагностики перед лечением: цитологию, кольпоскопию и ВПЧ-тестирование.

Уровень остаточных поражений/рецидивов после лече­ния CIN составляет 5-15%, большинство из них обнаружи­вается в течение первых 2 лет [30]. Рецидив заболевания в первые 6 мес составляет около 15% [31].

Оценивая диагностические возможности методов постэксцизионного наблюдения, чувствительность ВПЧ-теста в идентификации остаточных/рецидивных CIN II-III степе­ни и прогностическая ценность его негативного результата превосходит аналогичные показатели цитологического ис­следования и кольпоскопии [30, 32].

Факторы риска рецидива цервикальной интраэпителиальной неоплазии после применения эксцизионных методик по [32]

Позитивный край резекции.

Поражение крипт.

Персистирующая ВПЧ, ВКР-инфекция после приме­нения эксцизии через 6-12 мес.

При условии, что CIN степени присутствует в краях иссеченного конуса или в материале, полученном из оставшейся части канала сразу после эксцизии, необходимо про­вести цитологическое исследование с получением эндоцервикального образца через 4-6 мес, для женщин старшего возраста предпочтительна повторная процедура эксцизии. У женщин с гистологически верифицированной остаточной или рецидивной CIN II-III степени допустимы повторная процедура эксцизии или гистерэктомия.

Пути снижения числа рецидивов после лечения цервикальной интразпителиальной неоплазии

В первую очередь должно быть соблюдено условие адекватного удаления всей ЗТ в пределах здоровых тканей с четкой оценкой края резекции. Целесообразно комби­нированное лечение CIN с применением противовирусных препаратов для уменьшения количества реплицирующегося вируса. Показателем эффективности терапии является сни­жение вирусной нагрузки в ЗТ до эксцизионных манипуля­ций на шейке матки и уменьшение числа рецидивов после лечения[35, 37].

Основное направление медикаментозного лечения заключается в снижении риска рецидивирования ВПЧинфекции. Для этих целей используют препараты интерферонов и индукторов их выработки. Наиболее перспективна комбинированная терапия, сочетающая местное и систем­ное лечение.

Среди данной группы средств большой интерес пред­ставляет инозин пранобекс (изопринозин), который яв­ляется синтетическим производным пурина и обладает иммуномодулирующей активностью и противовирусным действием. Изопринозин оказывает стимулирующее влия­ние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и есте­ственных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моно­цитов и макрофагов. Кроме того, препарат проявляет выра­женную противовирусную активность in vivo в отношении множества известных вирусов, включая ВПЧ. Механизм противовирусного действия изопринозина связан с ингибированием вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в ре­пликации вирусов, усилении синтеза матричной рибонукле­иновой кислоты (мРНК) лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирус­ных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами интерферонов - альфа и гамма. Инозин пранобекс является одним из наиболее изученных системных иммуномодуляторов, он включен в Европейское руководство по лечению бородавок и кон­дилом, а также в Российский протокол ведения пациенток с ПВИ. Препарат способствует подавлению репликации ВПЧ в эпителиальных клетках и выведению вируса из организма [40, 41, 43].

Изопринозин в комбинации с деструктивным лечени­ем и при соблюдении полного курса терапии снижает риск рецидивов и малигнизации в 3 раза. По результатам много­численных исследований доказано, что при применении изопринозина у женщин с поражениями шейки матки эли­минация ВПЧ у пациенток с ПВИ составила 98% [37]. Важ­но отметить, что в данном исследовании участвовали паци­ентки с поражениями шейки матки от легкой и умеренной дисплазии (CIN I-II степени) до тяжелой (CIN III степени) и карциномы in situ. Пациенткам с CIN I-II степени прово­дили криодеструкцию или лазеровапоризацию, а при нали­чии CIN III и карциномы in situ - конизацию шейки матки. Изопринозин в данном исследовании применялся по 1000 мг 3 раза в сут курсами по 10 дней с интервалом между курсами 10 дней.

Еще в 2007 г. В.Н. Прилепская и С.И. Роговская из­учали частоту возникновения рецидивов у пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией. Всего в исследование были включены 64 пациентки с lSIl, которым проводилось деструктивное лечение. Этих пациенток разделили на под­группы в зависимости от того, сочеталась ли деструкция с те­рапией изопринозином. По прошествии 6 мес после прове­денного лечения пациенткам был выполнен анализ на ВПЧ. Установлено, что после лечения, включавшего изопринозин, частота рецидивов составила 9,4%, а после монодеструкции - 28,1%. Таким образом, при терапии изопринозином значи­тельно снижается риск развития рецидивов ПВИ и ассоции­рованной с ней патологии [35].

Также представляет интерес исследование А.Г. Кедро­вой, которое она провела в 2014 г. В данное исследова­ние включили 128 женщин с наличием ВПЧ 16-го и/или 18-го типов и lSIl. Пациенток разделили на 3 группы: 1-я получала изопринозин по 2 таблетки 3 раза в день в течение 28 дней, 2-я - 14 дней, а 3-я (контрольная группа) терапию изопринозином не получала. Пациенткам прово­дили контрольное наблюдение через 6 мес после прове­денного лечения. Было установлено, что после 28-дневно­го курса вирус не обнаруживался у 93,7% пациенток, после 14-дневного - у 78,0% пациенток, и в группе контроля -у 43,6% пациенток. Таким образом, в исследовании было продемонстрирована не только необходимость проведения противовирусной терапии, но и соблюдение длительно­сти курса, доказано преимущество 28-дневного курса над 14-дневным [38].

В связи с этим стоит отметить исследование Т.Ю. Пестриковой, которая в 2015 г. продемонстрировала эффек­тивность изопринозина при CIN разной степени тяжести. В данной публикации описано лечение пациенток как в случае lSIl, так и при HSIl. Было продемонстрировано, что терапия изопринозином по 2 таблетки 3 раза в день 3 курсами по 10 дней (с интервалом 10-14 дней) показала эффективность при CIN I с lSIl в 96,23% случаев, при CIN I с HSIl в 95,24% случаев, а при CIN II-III - в 75% случаев [39].

Согласно инструкции по применению препарата, изопринозин назначается при ПВП по 2 таблетки 3 раза в день в качестве монотерапии 14-28 дней; при рецидивирующих остроконечных кондилломах в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением 14-28 дней, да­лее с троекратным повторением курса с интервалом в 1 мес; при CIN, ассоциированной с ВПЧ, по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 2-3 аналогичных курса с интервалом 10-14 дней. Согласно проведенным ис­следованиям, терапия 2-3 курсами по 10 дней демонстриру­ет большую эффективность, чем 1 курс 10 дней. Также тера­пия курсом 28 дней показывает преимущество перед курсом 14 дней. Эти данные подтверждаются во многих исследова­ниях, в которых был применен изопринозин [34-39, 41].

Таким образом, за полный курс будет принято следую­щее: при ПВП по 2 таблетки 3 раза в день в качестве моно­терапии 28 дней; при CIN, ассоциированной с вирусом папилломы человека, по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней, далее проводят 3 аналогичных курса с интервалом 10-14 дней.

Первичной профилактикой предрака и РШМ в настоя­щее время является вакцинация от ВПЧ. По определению Международной организации по исследованиям в обла­сти рака (IARC), ПВИ - вакциноуправляемая инфекция, а предотвращение заражения и персистенции ВПЧ одно­значно является профилактикой РШМ [44-46].

Перспективные диагностические и лечебные, про­филактические направления в отношении ПВИ и РШМ включают широкое внедрение в практику планового цито­логического скрининга на государственном уровне, адек­ватную оценку значимости ВПЧ-теста, использование про­филактических вакцин, обладающих ценными защитными свойствами против аногенитального, орофарингиального рака, применение высокоэффективных противови­русных препаратов и, конечно же, просвещения и обе­спечения населения квалифицированной медицинской помощью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Globocan 2012, IARC международного агентства по исследо­ванию рака.

2. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Соврем. онкология. 2001. Т. 2, № 2. С. 2-4.

3. Hall S., lorins A., Shah F. et al. Human papillomavirus DNA detection in cervical specimtns by Hybrid Capture correlation with cytology and hystologic diagnosis of squamous intraepithelial lesions of cervics // Gynecol. Oncol. 1996.

4. Parkin D.M., Bray F. The burden of HPV-related cancers // Vaccine. 2006. Vol. 24, suppl. 3. Р. 11-25.

5. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (за­болеваемость и смертность) ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Пе­тровой. М., 2012.

6. Краснопольский В.И., Гафуров Ю.Т., Сундуков А.В., Назаренко Т.А. Диагностика и лечение гинекологических заболеваний у ВИЧ-инфицированных больных : методические рекомендации. М., 2014. 53 с.

7. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей. М. : МЕДпресс-инфо, 2012. 190 с.

8. Verboon-Maciolek M.A., Gerards l.J., Stoutenbeek P., van loon A.M. Congenital infection: diagnostic serology of the mother not always definitive // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2001. Vol. 145, N 4. Р. 153-156.

9. Goodman A., Wilbur D.C. // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 1555-1564.

10. Pagliusi S.R., Teresa Aguado M. Efficasy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction // Vaccine. 2004. Vol. 25. Р. 569-578.

11. Burd E.M. Human papillomavirus and cervical cancer // Clin. Microbiol. Rev. 2003. Vol. 16, N 1. P. 1-17.

12. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda System: Terminology for Reporting Results of Cervical Cytology // JAMA. 2002. Vol. 287, N 16. P. 2114-2119.

13. Шафи М.И., Назир С. Кольпоскопия : практическое руководство / пер. с англ.; под ред. Г.Н. Минкиной. М. : МЕДпресс-информ, 2014.

14. Goodman A., Wilbur D.C. // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 349. P. 1555-1564. Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Adapted with permission.

15. Костин А.А., Старинский В.В., Самсонов Ю.В., Асратов А.Т. Анализ статистических данных о злокачественных новообразованиях, ассоциированных с вирусом папилломы человека / ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России; МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России. М., 2016.

16. de Sanjose S., Quint W.G., Alemany l. et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study // lancet. Oncol. 2010. Vol. 11. P. 1048­1056.

17. leon-Maldonado l., Wentzell E., Brown B. et al. Perceptions and Experiences of Human Papillomavirus (HPV) Infection and Testing among low-Income Mexican Women // PloS One. 2016. Vol. 11, N 5. Article ID e0153367.

18. Bansal A., Singh M.P., Rai B. Human papillomavirus-associated cancers: A growing global problem // Int. J. Appl. Basic Med. Res. 2016. Vol. 6, N 2. P. 84-89.

19. Paesi S., Correa l., Tregnago M.C., et al. Human papillomavirus among women with atypical squamous cells of undetermined significance in southern Brazil // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 128, N 1. P. 23-26.

20. Прилепская В.Н., Коган Е.А., Трофимов Д.Ю. Возможности диа­гностики и лечения заболеваний шейки матки // Акуш. и гин. 2013. № 9. С. 90-96.

21. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Киселев В.И. и др. Прогнозиро­вание и профилактика онкотрансформации шейки матки с учетом ме­тилирования генов-супрессоров опухолевого роста // Эффективная фармакотер. 2011. № 1. С. 58-60.

22. Monsonego J. Скрининг 2006. P. 159.

23. Herrero R., Hildesheim A., Bratti C. et al. Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica // J. Natl Cancer Inst. 2000. Vol. 92. P. 464-474. Adapted with permission from Oxford University Press.

24. Wheeler C.M., Hunt W.C., Schiffman M. et al. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 194. P. 1291-1299.

25. WHO Guidelines for Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia 2-3 and Adenocarcinoma in situ Cryotherapy, large loop Excision of the Transformation Zone, and Cold Knife Conization. Geneva : World Health Organization, 2014. ISBN-13: 978-92-4-150677-9

26. Santesso N., Mustafa R.A., Wiercioch W. et al. Systematic reviews and meta-analyses of benefits and harms of cryotherapy, lEEP, and cold knife conization to treat cervical intraepithelial neoplasia // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2016. Mar. Vol. 132, N 3. P. 266-271.

27. NHS Cervical Screening Programme Colposcopy and Programme Management NHSCSP. 3rd ed. March, 2016.

28. (EFC) www.e-f-c.org/pages/newsletter.php loning et al., 2007

29. Paraskevaidis E., Arbyn M., Sotiriadis A. et al. The role of DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature // Cancer Treat. Rev. 2004. Vol. 30. P. 205-211.

30. Kocken M., Helmerhorst T.J., Berkhof J. et al. Risk of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful treatment: a long-term multi-cohort study // lancet Oncol. 2011. Vol. 12. P. 441-450.

31. Mattias Jentschuke, EUROGIN 2016.

32. Роговская С.И., Липова Е.В. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руко­водство для практикующих врачей. М. : Изд-во журнала StatusPraesens, 2014. 832 с.

33. Соловьев А.М., Логвинова Д.В. Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Леч. врач. 2013. № 3. С. 37.

34. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // РМЖ. 2007. Т. 16, № 3. С. 14.

35. Исаков В.А. и др. Возможности современной терапии папилломавирусной инфекции // Доктор.ру. 2015. № 2 (12). С. 29-33.

36. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противо­вирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005. Т. 7, № 3. С. 170-174.

37. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация меди­каментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Consilium Medicum. 2014. № 06. С. 88-92.

38. Пестрикова Т.Ю., Пушкарь В.А. Оценка эффективности ком­плексной терапии патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией // Гинекология. 2015. № 04. С. 50-53.

39. Инструкция по медицинскому применению препарата Изопри-нозин.

40. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Шешукова Н.А. Опыт приме­нения изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии // Consilium Medicum. 2010. Т. 13, № 6. С. 16-18.

41. Подзолкова Н.М., Роговская С.И., Фадеев И.Е. Папилломавирусная инфекция: что нового? // Гинекология. 2011. Т. 13, № 5. С. 39-45.

42. Georgala S., Katoulis A.C., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condilomata acuminate: a randomized placebo-controlled trial // BJOG. 2006. Vol. 113, N 9. P. 1088-1091.

43. Alan G. Cervical cancer screening in the early postvaccine era // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2008. Vol. 35. P. 537-548.

44. Brown D.R., Shew M.l., Qadadri B. et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 191. P. 182-192.

45. Вакцинальная профилактика ВПЧ-ассоциированных заболе­ваний и рака шейки матки в Московской области. Информационно-ме­тодическое письмо. М. : МОНИИАГ, 2010.

46. URl: http://www.ifcpc.org/en/healthcare-professionals/resource-material/2011-ifcpc-nomenclature

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»