Заболевания нижних отделов гениталий, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией: радикальное лечение или иммунотерапия?

Резюме

В статье представлены современные взгляды на папилломавирусную инфекцию, ее роль в развитии патологии нижних отделов половых органов, описаны клинические формы поражений, подходы к диагностике. Обоснован комплаенс радикальных методов лечения и иммунотерапии при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Детализированы особенности терапии вне и во время беременности.

Ключевые слова:папилломавирусная инфекция, ВПЧ, шейка матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, кондилома

Акуш. и гин.: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 13-19.
DOI: 10.24411/2303-9698-2017-00001


Папилломавирусная инфекция (ПВИ) - одна из са­мых распространенных инфекций, передаваемых половым путем, обладающая высоким сродством к эпителиальным тканям половых органов, анального канала и других органов, причина предрака и рака шей­ки матки (РШМ).

Эпидемиологические и молекулярно-биологические данные указывают на важную роль вируса папилломы че­ловека (ВПЧ) при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях и РШМ [1].

Почти в 100% случаев у больных РШМ, подтверж­денным гистологически, выявляется ВПЧ высокоонкогенных типов. По данным C.M. Wheeler и соавт. (2006), через 3 года после инфицирования ВПЧ цервикальная интраэпителиальная неоплазия II-III степени (Cervical Intraepithelian Lesions, CIN) шейки матки развивается у каждой 4-й женщины (27%) [2].

В настоящее время для интерпретации цитологических мазков шейки матки широко используется терминологи­ческая система Bethesda (Termonology Bethesda System), согласно которой плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) подразделяются на 2 группы: плоско­клеточные интраэпителиальные поражения низкой сте­пени (LSIL), которые приравниваются к клиническому диагнозу дисплазии легкой степени (т.е. цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой степени - CIN I) и плоскоклеточные интраэпителиальные поражения вы­сокой степени поражения (HSIL) и включает умеренную и тяжелую дисплазию, т.е. цервикальную интраэпителиальную неоплазию умеренной и тяжелой степени - CIN а также карциному in situ (CIS). По рекоменда­циям Всемирной организации здравоохранения (2014), плоскоклеточные интраэпителиальные поражения также подразделяются на LSIL и HSIL.

В России ПВИ диагностируется у 15,5% женщин, в Со­единенных Штатах Америки (США) - у 28,6%, в Европе -2-12% [3].

ВПЧ - это ДНК-содержащий вирус, в состав которого входят 2 структурных (L1 и L2) и 7 функциональных генов (E17). Известно более 200 типов ВПЧ, более 40 из них спо­собны поражать слизистые оболочки половых органов. ВПЧ подразделяют на высоко- (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82) и низкоонкогенные (6, 11, 36, 4, 42, 43, 44, 46, 47, 50) типы вируса.

Исследования L. Giannella и соавт. (2015) показали, что у женщин с гистологически верифицированным диагнозом CIN III в 63,6% случаев выявляется ВПЧ 16-го типа, в 7% -ВПЧ 33-го типа, в 6,2% случаев - ВПЧ 18-го типа и в 5,4% -ВПЧ 31-го типа [4]. Вместе с тем авторы показали, что ВПЧ 16-го типа чаще встречается у пациенток до 35 лет [5]. В ряде исследований отмечено, что в 70% случаев инвазивный РШМ обусловлен ВПЧ 16-го и 18-го типа [6]. Учитывая высокую распространенность РШМ, показатели заболевае­мости которого занимают 3-е место в мире среди женщин репродуктивного возраста [7], разработка методов ранней диагностики патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, - одна из первоочередных задач здравоохранения.

Шейка матки доступна для визуализации и обследо­вания, но в настоящее время нет ни одного метода ис­следования, обладающего 100% специфичностью и чув­ствительностью.

Цитологический метод применяется с 1940-х гг., он хорошо изучен на различных популяциях. Наряду с тра­диционной цитологией в широкую клиническую практику внедрен метод жидкостной цитологии, при которой об­разец с шейки матки помещается в транспортную среду. Следует отметить, что один и тот же образец, взятый для жидкостной цитологии, может быть использован для де­текции ВПЧ высокого онкогенного риска и, при необходи­мости, для определения иммуноцитохимическим методом онкомаркеров SIL. Данный метод исследования обладает высокой специфичностью для выявления SIL и РШМ, одна­ко чувствительность метода варьирует от 66 до 83% [8, 9]. При традиционной и жидкостной цитологии отмечается высокая частота ложноположительных и ложноотрицательных заключений.

ВПЧ-тест по сравнению с цитологическим методом ис­следования обладает более высокой чувствительностью, что позволяет с высокой степенью вероятности диагно­стировать ВПЧ-ассоциированные поражения шейки матки на ранних этапах развития. По данным ряда исследований в Европе (Sweedescreen, POBASCAM, ATISTIC, NTCC), объеди­нивших более 100 000 женщин, было продемонстрировано, что определение ВПЧ (использовались тест-системы раз­личных производителей) может дать более точную инфор­мацию по сравнению с цитологическим методом [10]. Во многих странах с целью ранней диагностики и снижения заболеваемости РШМ разработаны скрининговые програм­мы, включающие рутинное проведение цитологического метода исследования - Pap-тест (тест по Папаниколау), а с недавнего времен и теста на ВПЧ. В ряде стран первичный скрининг на ВПЧ проводят начиная с 25 лет [11]. В по­следние годы многие эксперты в области ПВИ и патологии шейки матки рекомендуют проведение ВПЧ-теста наряду с цитологическим методом исследования (ко-тест), кото­рый проводят пациентам ≥30 лет [11].

В диагностике ВПЧ-инфекции приоритет отдают ис­пользованию молекулярно-биологических методов для обнаружения и идентификации ДНК ВПЧ. Это позволяет определить вирусную нагрузку, а также форму вируса -эписомальную или интегрированную [11, 12]. В ряде ис­следований предложено использовать вирусную нагрузку в качестве маркера, с помощью которого можно опреде­лить клинически значимую концентрацию вируса.

Кольпоскопию относят к методам субъективной оцен­ки состояния шейки матки. Эффективность кольпоскопического исследования нормы/заболевания составляет 96 и 48% соответственно, а диагностика плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой/высокой степени (LSIL и HSIL) - 69 и 82% соответственно. Слаженная рабо­та цитологов и кольпоскопистов сводит к минимуму воз­можность диагностических ошибок и позволяет сократить неоправданно широкое применение эксцизионных мето­дов лечения шейки матки в тех случаях, когда возможно динамическое наблюдение за пациентом [13, 14].

В последние годы используется следующая клиниче­ская классификация ассоциированных с ВПЧ поражений нижнего отдела половых органов [13, 17].

Клинические формы:

экзофитные кондиломы (остроконечные типичные, папиллярные, папуловидные).

Субклинические формы (бессимптомные, выяв­ляемые только при кольпоскопии и/или цитологиче­ском или гистологическом исследовании):

плоские кондиломы;

малые формы (поражения многослойного плоского и метапластического эпителия, единичные койлоциты);

кондиломатозный цервицит/вагинит;

инвертированные кондиломы (с прорастанием в крипты).

Латентные формы (обнаружение ДНК ВПЧ при от­сутствии клинико-морфологических изменений).

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) различной степени тяжести и рак:

CIN I (слабая дисплазия) ± койлоцитоз, дискератоз;

CIN II (умеренная дисплазия) ± койлоцитоз, дискератоз;

CIN III (тяжелая дисплазия) или карцинома in situ ± койлоцитоз, дискератоз;

микроинвазивная плоскоклеточная и железистая карцинома.

Интраэпителиальная неоплазия другой локализа­ции: VIN (вульварная интраэпителиальная неоплазия), VaIN (вагинальная интраэпителиальная неоплазия), AIN (анальная интраэпителиальная неоплазия) и рак.

Путь передачи экзофитных кондилом (венерические бородавки, генитальные кондиломы, аногенитальные бородавки) - половой. У 30-40% пациенток возможен регресс без проведенной терапии. Пациентки нередко отмечают зуд, боль, дизурию, диспареунию, снижение и потерю работоспособности.

Субклинические (внутриэпителиальные) формы ПВИ протекают бессимптомно, отсутствуют видимые воору­женным глазом клинические проявления. Гистологически выделяют плоскую кондилому, малую субклиническую форму, инвертированную кондилому с локализацией в криптах, кондиломатозный цервицит и вагинит. Все указанные формы могут локализоваться на шейке матки и в других отделах половых органов. Субклиническое по­ражение имеет четкие или расплывчатые контуры и раз­ную степень выраженности.

В первых 3 формах (плоская кондилома, малая субкли­ническая форма, инвертированная кондилома с локализа­цией в криптах) при расширенной кольпоскопии выявляет­ся аномально измененный эпителий с четкими контурами.

Кондиломатозный цервицит и вагинит кольпоскопически определяются в виде очаговых и диффузных по­ражений с нечеткими контурами при окраске раствором Люголя.

При латентной форме (обнаружение ДНК ВПЧ при отсутствии клинико-морфологических изменений) па­циентка не предъявляет характерных жалоб. При данной форме ВПЧ обнаруживают методами молекулярной диа­гностики (ПЦР в режиме реального времени, Digene-тест, Cobas 4800 и др.). При этом, по данным цитологического или гистологического исследования, признаки ВПЧ или SIL не выявляются.

Наиболее тяжелыми формами поражения являются HSIL и РШМ. Наиболее онкогенными (80-90% случаев РШМ) признаны вирусы 16-го и 18-го типов. В биоптатах больных РШМ в 99,7% случаев выявлены различные типы ВПЧ. По данным Информационного центра ВПЧ, при персистенции ВПЧ 16-го и 18-го типа риск развития CIN I составляет 25,5%, CIN - 51,5%. Персистенция высо-коонкогенных типов в течение 2 лет - наиболее опасный фактор прогрессии предрака шейки матки [9].

C ВПЧ могут быть ассоциированы заболевания и дру­гой локализации (VIN, VаIN, AIN). Важно отметить, что не­редко SIL может сочетаться с VаIN. Так, в исследованиях Yue He и соавт. (2017) показано, что сочетание SIL c VаIN (18,9%) статистически значимо выше, чем при сочетании цервицитов с VаIN (6,0%). Авторы показали, что встре­чаемость HSIL (CIN II-III) и VаIN статистически значимо повышается с возрастом пациенток. Авторы сделали вывод о целесообразности проведения вагиноскопии в случаях выявления у пациенток HSIL и персистенции высокоонкогенных типов ВПЧ [12].

Основными принципами лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний являются удаление (эксцизия, де­струкция) атипически измененного эпителия и различных экзофитных образований, применение цитотоксических средств и иммунокорригирующих средств.

Выбор тактики лечения ВПЧ-ассоциированных забо­леваний базируется на основании клинического, цито­логического, морфологического методов исследования, данных количественного и качественного определения ВПЧ, его персистенции, а также сопутствующей генитальной инфекции.

Терапия направлена либо на удаление измененных участков эпителия шейки матки, влагалища, вульвы, раз­рушение папилломатозных очагов, либо на активацию противовирусного иммунного ответа, либо на сочетание обоих подходов. При выявлении сопутствующей генитальной инфекции, протекающей на фоне ПВИ, могут быть включены антибактериальные препараты с учетом выявленных возбудителей.

В настоящее время для лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки используют методы абляции (деструкции, "прижигания") и эксцизии (иссечение) [18]. В клинической практике широко исполь­зуется метод радиоволновой хирургии для диагностики и лечения заболеваний шейки матки, влагалища и вульвы (Сургитрон и др.). Радиоволновая хирургия - это атравматичный метод "холодного разреза" мягких тканей и кожи без их разрушения, а также коагуляции сосудов и крово­точащих поверхностей при помощи радиоволн высокой частоты - 3,8-4,0 МГц. Забор материала производят с по­мощью петлевой электроэксцизии. Для ее проведения ис­пользуют электроды различного диаметра и формы, выбор которых зависит от объема поражения. Преимущество данного метода - удаление всего измененного участка в пределах здоровой ткани с последующей гистологиче­ской верификацией диагноза. Таким образом, этот метод является одновременно и диагностическим, и лечебным.

При выявлении остроконечных кондилом в целях об­работки очагов поражения применяют химические и цитотоксические препараты, способствующие цитолизу и некрозу ткани, а также их механическому удалению.

Следует отметить, что в ряде клинических ситуаций целесообразна выжидательная тактика ведения пациен­ток. Так, при верификации диагноза LSIL у молодых жен­щин с удовлетворительной кольпоскопической картиной предпочтительна выжидательная тактика с цитологией через 6 и 12 мес [13-15].

Применение иммуномодулирующей терапии позволяет значительно повысить частоту элиминации ВПЧ и снизить вероятность развития рецидивов заболеваний, ассоции­рованных с ПВИ. Иммуномодулирующее лечение приме­няется как в виде монотерапии, так и в комплексе с де­структивными методами лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний различной локализации.

Инозин пранобекс (препарат Изопринозин, TEVA) - это иммуностимулирующий лекарственный препарат, имею­щий неспецифическое противовирусное действие [22, 23]. Препарат Изопринозин показан к применению для лечения гриппа и других острых респираторно-вирусных инфек­ций, инфекций, вызываемых вирусом Herpes simplex 1-го, 2-го, 3-го и 4-го типов, генитального и лабиального герпеса, герпетического кератита, опоясывающего лишая, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусной инфекции, кори тяже­лого течения, папиллом гортани/голосовых связок фиброз­ного типа, ПВИ гениталий у мужчин и женщин, бородавок и контагиозного моллюска [22].

Изопринозин - синтетическое комплексное произво­дное пурина, обладающее иммуностимулирующей актив­ностью и неспецифическим противовирусным действием. Он восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влия­нием глюкокортикостероидов, нормализует включение в них тимидина. Изопринозин стимулирует активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных килле­ров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина класса G, интерферона-γ, ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [22, 24]. Механизм противовирусного действия Изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов [22, 24]. Изопринозин усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается угнетением биосинтеза вирусной РНК и трансляции ви­русных белков, повышает продукцию лимфоцитами обла­дающих противовирусными свойствами интерферонов-α и -γ [22, 24]. При комбинированном назначении усили­вает действие интерферона-α, противовирусных средств ацикловира и зидовудина [22, 24].

Инозин пранобекс включен в Европейские стандар­ты ведения больных с ПВИ [18]. Исследования пока­зали, что использование препарата инозин пранобекс у 51 пациентки с CIN I не требовало в дальнейшем про­ведения деструкции патологического процесса шейки матки в 96,23+2,62% случаев [16]. Применение препа­рата инозин пранобекс способствовало положительному эффекту - элиминации ВПЧ и наступлению полного вы­здоровления у 112 (91,06+2,57%) женщин с патологией шейки матки (р<0,001).

Инозин пранобекс (препарат Изопринозин, TEVA) 500 мг назначается при ПВИ по 2 таблетки 3 раза в день в течение 14-28 сут в виде монотерапии, при CIN различ­ной степени тяжести, ассоциированной с ВПЧ, 2-3 курса­ми в течение 10 сут с интервалом 10-14 сут [22, 24].

Эффективность Изопринозина высока: при ПВИ он до 98% случаев элиминирует папилломавирусы, а в комбинации с деструктивным лечением снижает частоту реци­дивов в 3 раза [24, 26]. Однако важным условием резуль­тативности является реализация полного курса приема Изопринозина как в виде монотерапии, так и в комбина­ции с деструкцией очагов поражения [24, 25].

Следует отметить, что применение многих иммуномодулирующих препаратов и деструктивных методов лече­ния аногенитальных кондилом во время беременности крайне ограничено. Поэтому задача терапии во время беременности - подавить распространение и прогрессирование ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки мат­ки, вульвы и влагалища [18, 19]. Интерферон альфа-2b (препарат Виферон*) входит в список жизненно важных лекарственных средств, разрешен к применению у детей с рождения и у беременных с 14 нед гестации. Ректаль­ные суппозитории интерферона альфа-2b назначают по следующей схеме: по 500 000 МЕ 2 раза в сутки в тече­ние 10 сут, а также в виде геля 36 000 МЕ - интравагинально для стимуляции местного иммунитета, начиная с 14 нед беременности, повторные курсы проводятся в 22-24 и в 32-34 нед беременности.

При аногенитальных кондиломах - интерферон альфа-2b в виде геля 36 000 МЕ на пораженную область 5-6 раз в день в сочетании с суппозиториями по 500 000 МЕ ректально 2 раза в сутки в течение 10 сут. При наличии CIN у беременных обязательно проведение лечения урогенитальной инфекции и бактериального вагиноза, а также вос­становление микробиоценоза влагалища. При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки назначают ин­терферон альфа-2b гель для наружного и местного при­менения 36 000 МЕ/г, вводят интравагинально по 2 мл, 2 раза в сутки через 12 ч, в течение 10 сут, в сочетании с ректальными суппозиториями 500 000 МЕ 2 раза в сутки через 12 ч, в течение 10 сут.

Адекватная терапия урогенитальной инфекции во время беременности, включающая патогенетически обо­снованное назначение интерферонотерапии, улучшает состояние шейки матки беременных, препятствует разви­тию цервикальных интраэпителиальных неоплазий, сни­жает частоту гестационных осложнений, улучшает пери­натальные исходы [20].

Положительные результаты получены при лечении девочек-подростков в возрасте от 14 до 17 лет с аногенитальными кондиломами комбинацией интерферона альфа-2b в сочетании с антибактериальной терапией и хирургической/или химической деструкцией конди­лом. Доказано, что комбинированная терапия с исполь­зованием интерферона альфа-2b является эффективным и безопасным методом лечения девочек-подростков и приводит к исчезновению образований у 40% пациен­ток, а в сочетании с деструктивными методами - в 93,3% случаев [21].

Таким образом, при соблюдении полного комплекса лечебных мероприятий снижается вероятность реци­дивов ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки мат­ки и риск прогрессирования опухолевого процесса, что в свою очередь влияет на качество жизни пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Байрамова Г.Р., Амирханян А.С., Баранов И.И., Бурменская О.В. и др. Хронический цервицит, ассоциированный с папилломавирусной инфекцией: диагностика и тактика ведения пациенток // Доктор.Ру. Гинекология. Эндокрино­логия. 2017. № 3 (132). С. 66-72.

2. Wheeler C.M., Hunt W.C., Schiffman M., Castle P.E. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-years risk of cervical precancer // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 194. P. 1291-1299.

3. Орехова Е.К., Хачатурян А.Р. Современные возможности папилломавирусной инфекции: обзор мировых исследо­ваний // Журн. акуш. и женских бол. 2014. Т. LXII, вып. 3. С. 82-88.

4. Giannella L., Fodero C., Boselli F., Mfuta K. et al. Age-related changes in the diagnostic assessment of women with severe cervical lesions // Climacteric. 2015. Vol. 20. P. 1-18.

5. Baseman J.G., Koutsky L.A. The epidemiology of human papillomavirus infections // J. Clin. Virol. 2005. Vol. 32, N 1. P. 16-24.

6. Wheeler C. M. et al. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 194. P. 1291-1299.

7. Ferlay J., Shin H.R., Bray F., Forman D. et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 // Int. J. Cancer. 2010. Vol. 127, N 12. P. 2893-2917.

8. Шейка матки, влагалища, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция : руководство для практикующих врачей / под ред. С.И. Роговской, Е.В. Ли­повой. М. : Изд-во журнала StatusPraesens, 2014. 832 c.

9. Профилактика рака шейки матки / под ред. Сухих Г.Т., Прилепской В.Н. М. : МЕДпресс-информ, 2012.

10. Ronco G., Dillner J., Elfstrom K.M. et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomized controlled trials // Lancet. 2014. Vol. 383. P. 524-532.

11. Secondary Prevention of Cervical Cancer: ASCO Resource-Stratified Clinical Practice Guideline // J. Global Oncol. March 2017.

12. Yue He, Qun Zhao, Yu-Ning Geng, Shu-Li Yang et al. Clinical analysis of cervical intraepithelial neoplasia with vaginal intraepithelial neoplasia // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96, N 17. Article ID e6700.

13. Национальное руководство по гинекологии / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского и др. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 989 с.

14. Bruni L., Diaz M., Castellsague X., Ferrer E. et al. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings // J. Infect. Dis, 2010. Vol. 202, N 12. P. 1789-1799.

15. Saslow D. et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer // CA Cancer J. Clin. 2012. Vol. 62, N 3. P. 147-172.

16. Бебнева Т.Н., Муйжнек Е.Л., Роговская С.И., Киселев В.И. и др. Патогенетическое лечение неопластических про­цессов шейки матки: новые подходы // Доктор.Ру. 2016. № 3 (120). С. 9-14.

17. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. 22 с.

18. Роговская С.И. Цервикальная папилломавирусная инфек­ция. Возможности комбинированной терапии // Акуш. и гин. 2016. № 10. С. 26-32.

19. Wright T.C., Stoler M.H., Behrens C.M., Sharma A. et al. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first line screening test // Gynecol. Oncol. 2015. Vol. 136. P. 189-197.

20. Торшина З.В. Особенности местного иммунитета у бере­менных с папилломавирусной инфекцией и возможности иммунокорригирующей терапии : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. 23 с.

21. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М., Алабердина М.В. Тактика ведения девочек-подростков с аногенитальными конди­ломами // Рос. вестн. акуш.-гин. 2013. № 3. С. 88-92.

22. Инструкция по медицинскому применению препарата Изопринозин (инозин пранобекс), таблетки 500 мг П N015167/01.

23. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/. (дата посещения: 09.08.2017)

24. Шварц Г.Я., Прилепская В.Н., Мынбаев О.А. Изопринозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологиче­ской практике. М. : ПромоушнМикс, 2011. 84 с.

25. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Вспомогательная иммуно­терапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локали­зации (систематический обзор литературы и МЕТА-анализ применения Инозина пранобекса) // Гинекология. 2007. Т. 11; № 5. С. 22-33.

26. Кедрова А.Г. и др. Роль противовирусной терапии в ком­плексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005. № 7. С. 170-174.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»