Вульвовагинальный кандидоз: клинические и терапевтические аспекты в практике акушера-гинеколога

Резюме

В статье представлен этиопатогенез вульвовагинального кандидоза. Перечислены факторы риска и описана клиническая картина заболевания. Подробно рассмотрены основные методы диагностики и лечения.

Ключевые слова:вульвовагинальный кандидоз, диагностика, лечение

Акуш. и гин.: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 63-69.
DOI: 10.24411/2303-9698-2017-00009


В современных условиях очевиден неуклонный рост числа воспалительных заболеваний нижнего отде­ла гениталий, которые являются одной из основ­ных медицинских проблем, оказывающих существенное воздействие на здоровье женщины в различные перио­ды ее жизни. Особое внимание в настоящее время уде­ляется кандидозной инфекции в целом, которая может поражать различные органы и системы, и вульвовагинальному кандидозу (ВВК) в частности. Исследования J. Delaloye и соавт. (2014) показали, что в США кандидоз занимает 3-е, а в Европе - 6-е место среди нозокомиальных инфекций и составляет 8-10% всех зарегистрирован­ный случаев кандидозной инфекции [1]. Исследования последних лет свидетельствуют о высокой частоте инфек­ционных поражений гениталий, обусловленных грибковой инфекцией [2, 3]. По данным литературы, 3/4 женского на­селения мира в течение жизни переносят хотя бы 1 эпизод вульвовагинита, причем в 25-30% случаев он вызван грибами рода Candida [4]. Около 138 млн женщин во всем мире страдают рецидивирующим ВВК, что влияет на каче­ство жизни пациенток и может приводить к ряду серьезных осложнений со стороны матери и плода [5, 6]. Вместе с тем до настоящего время остается дискутабельным вопрос о распространенности ВВК, так как большинство ученых сходятся во мнении о неточных данных в связи с высокой распространенностью самолечения женщин.

Возбудителями ВВК являются грибы рода Candida, ко­торые относятся к семейству Cryptococcaceae. Грибы рода Candida диморфны, способны образовывать гифы и псев­догифы. На сегодняшний день изучено около 180 видов дрожжеподобных грибов, и среди них лидирующую по­зицию занимает Candida albicans (70-90%). Среди Candida не-аlbicans клиническое значение имеют C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei, С. guilliermondi и др.

Исследования L. Sherry и соавт. (2017) показали, что среди 212 обследованных женщин с ВВК Candida albicans выявляли у 71% женщин, C. glabrata - у 15%, C. dubliniensis - у 6%, C. parapsilosis - в 3% случаев. Остальные 5% выделенных видов были представлены C. tropicalis, C. lusitaniae и C. guillermondii [5].

Известно, что морфологическая структура C. albicans зависит от рН среды влагалища. Так, при низком значе­нии рН среды влагалища клетки C. albicans преимуще­ственно растут в виде дрожжей, в то время как высокие значения рН (>7) среды влагалища индуцируют рост ги­фов [7].

В последние годы особое внимание уделяется изуче­нию факторов вирулентности и патогенности грибов рода Candida, к которым относят:

адгезины, обусловливающие адгезию гриба к клет­кам хозяина;

кислотные протеазы и фосфолипазы, обеспечи­вающие проникновение и повреждение клеточных оболочек;

возможность преобразования грибов в гифы (фенотипическое изменение);

способность формировать биопленки.

Наиболее изученными адгезинами является семей­ство Als (agglutinin-like sequence), в частности Als3 яв­ляется гиф-специфичным белком, который, по мнению ряда авторов, опосредованно влияет на адгезию грибов к эпителиальным клеткам влагалища [8, 9]. Исследования ряда авторов выявили увеличение экспрессии гена Als3 в эпителиальных клетках слизистой оболочки полости рта у пациенток с грибковой инфекцией in vitro и слизистой влагалища у пациентов с ВВК in vivo [10, 11].

Еще одним важным адгезином является Hwp1, который представляет GPI (glycosylphosphatidylinositol) - связан­ный гиф-белок, роль которого заключается в связывании гифов C. albicans c клетками хозяина [12]. В ряде исследо­ваний продемонстрирована роль Als3- и Hwp1-адгезинов в формировании биопленок [13].

К наиболее изученным факторам вирулентности гри­бов рода Candida относят аспартилпротеиназы, кодирую­щиеся генами SAP (secreted-aspartyl-proteinases - секретируемые аспартилпротеиназы) - SAP 1-10. Некоторыми исследователями установлено, что SAP 4-6 экспрессируются в процессе формирования грибами гиф, а сами гены регулируются посредством транскрипции фактора Efg1 (elongation-factor - фактор элонгации G) и Cph1.

По мнению разных исследователей, представители се­мейства аспартилпротеиназ SAP 4-6 способны разрушать Е-кадрин, который в свою очередь является основным белком, соединяющим эпителиальные клетки, и облегча­ет проникновение микроорганизма [14, 15].

Другим важным фактором вирулентности C. albicans является способность образовывать биопленки на абио­тических (катетеры, зубные протезы) или биотических (слизистые оболочки) поверхностях. В настоящее вре­мя биопленки рассматриваются как одна из потенци­альных причин развития резистентности к антимикотическим препаратам [16].

Исследования E. Hong и соавт. (2014), проведенные на биопленке C. albicans, показали, что экспрессия различных генов обеспечивает последовательное развитие биоплен­ки: адгезию, гифообразование, лекарственную резистент­ность, синтез белков внеклеточного матрикса [17].

Исследования E.P. Fox и соавт. (2012) выявили около 50 регуляторов транскрипции и 101 нерегуляторный ген, которые играют значимую роль в образовании биоплен­ки. Установлены 6 "дирижеров" регуляции транскрип­ции: гены Efg1, TEC1, Bcr1, Ndt80, BRG1 и Rob1; экспрес­сия каждого из них необходима для развития биопленки. Проведенные исследования на крысах показали, что уда­ление одного из вышеперечисленных регуляторов, спо­собствует образованию дефектных биопленок [18]. Позже были идентифицированы еще 44 дополнительных генов-регуляторов, влияющих на некоторые этапы фор­мирования биопленки C. albicans [19].

Особенность биопленки C. albicans заключается в на­личии внеклеточного матрикса, в основном состоящего из гликопротеидов (55%), углеводов (25%), липидов (15%) и нуклеиновых кислот (5%) [20, 21]. Значительную часть внеклеточного матрикса составляют полисахариды, в том числе глюкоза, манноза, рамноза и N-ацетилглюкозамин, однако самая большая фракция содержит манноглюкан. Ряд исследователей рассматривают матрикс биопленки как внеклеточный ферментативный элемент, активно гидролизирующий биополимеры, что и обеспечивает выжи­вание C. albicans [19].

Определенный интерес исследователей вызывает матрикс биопленки, так как он служит барьером для проник­новения лекарственных средств в клетку микроорганизма. По мнению ряда авторов, основным полисахаридом матрикса, обусловливающим развитие резистентности к ан­тибиотикам, является глюкан. В экспериментальных ис­следованиях E. Fox и соавт. (2014) было установлено, что добавление глюканазы, расщепляющей глюкан, приводит к повышению чувствительности биопленок к антимикотическим препаратам азолового ряда, а добавление экзо­генных β1,3-глюканов, наоборот, повышает толерантность даже планктонных дрожжей к азолам [22]. На сегодняш­ний день установлены 2 регулятора синтеза компонентов матрикса биопленки C. albicans: гены Rlm1 и Zap1.

Доказано, что биопленки, образованные C. albicans, более устойчивы к классическим противогрибковым пре­паратам, причем резистентность к ним обеспечивается 3 основными процессами:

повышенной регуляцией эффлюксных помп (efflux pumps);

наличием внеклеточного матрикса;

наличием метаболически неактивных персистирующих форм.

На сегодняшний день хорошо изучены 2 основных класса эффлюксных насосов (efflux pumps), регули­рующих экспорт лекарств из клеток C. albicans: АТФ-связанный транспортер (включая CDR1 и CDR2 гены) и главный координаторный транспортер (в том числе MDr1). Гиперэкспрессия генов CDR1 и CDR2 приводит к неспособности клетки накапливать антимикотические препараты вследствие их активного выведения через мембранные помпы клетки. Известно, что транспортный механизм в планктонных клетках включается под воз­действием антимикотических препаратов, а в биопленках данный механизм активизируется в первые часы (на ста­дии адгезии) и остается повышенным на всех этапах раз­вития биопленки даже в отсутствие антимикотических препаратов [19].

Несмотря на достижения фундаментальной науки и концептуальное переосмысление патогенеза заболева­ния, для лучшего понимания патогенеза и выбора опти­мального и обоснованного лечения необходимо более глубокое изучение механизма вирулентности и рези­стентности грибковой инфекции.

К факторам риска развития ВВК относят физиологиче­ские (беременность, новорожденность, грудной возраст, недостаточное питание, родовые травмы), болезни обме­на веществ и эндокринопатии (сахарный диабет, ожире­ние, патология щитовидной железы и др.), истощающие заболевания (болезни крови, неоплазии, авитаминоз, хронические инфекции), иммунодефицитные состояния, медикаментозные факторы (контрацептивы, антибиоти­ки, иммунодепрессанты, цитостатики, кортикостероиды, лучевая терапия), оперативные вмешательства, экзоген­ные факторы (микротравмы кожи и слизистых, повышен­ные температура и влажность, плохая вентиляция поме­щений, воздействие ряда химических веществ) и др.

В зависимости от клинических проявлений заболева­ния и лабораторных методов исследования ВВК подразде­ляют на неосложненный и осложненный [23]. К неосложненному ВВК относят спорадический, или нечастый, ВВК, легкий или среднетяжелый ВВК, вызванный C. albicans, у пациенток с нормальным иммунитетом. К осложненно­му ВВК относят его рецидивирующее (в течение 1 года регистрируется ≥4 клинически выраженных эпизодов ВВК) или тяжелое течение ВВК, кандидоз, вызванный С. не-albicans видами, у пациенток со сниженным имму­нитетом (например, при декомпенсированном сахарном диабете, приеме глюкокортикоидов, беременности). Диа­гноз осложненного ВВК устанавливается при наличии хотя бы одного из вышеперечисленных критериев.

Клинические проявления ВВК различны, зависят от ряда факторов, в том числе от вида возбудителя. К наи­более частым симптомам ВВК относят зуд, жжение во вла­галище и в области вульвы, гиперемию и отек слизистой вульвы, выделения из половых путей (чаще творожистого характера), дискомфорт, диспареунию, уретрит, цистит.

При острой форме ВВК клиническая картина ярко вы­ражена, зуд в большинстве случаев достигает большой ин­тенсивности, нарушая сон и трудоспособность пациенток, в отдельных случаях даже приводя к развитию неврозов. Как правило, выделения из половых путей обильные, тво­рожистые, с кисловатым запахом. При распространении процесса на кожу промежности у пациентов наблюдаются мацерация кожных покровов, пустулезная сыпь, зуд в обла­сти ануса. Неправильное лечение пациентов, без предвари­тельной лабораторной диагностики, самолечение, наличие предрасполагающих факторов нередко способствуют переходу неосложненного ВВК в осложненный с его рецидиви­рующим течением. Клиническая картина рецидивирующего ВВК характеризуется скудными влагалищными выделения­ми или их полным отсутствием. По нашим данным, более половины пациенток предъявляют жалобы на зуд во влага­лище (43,9%) и в области вульвы (41,9%). На дизурические расстройства жаловались 82 (28,4%) больных, что стало по­водом для первичного обращения к урологу, на диспареунию - 98 (33,9%) женщин, на наличие эрозивно-язвенных участков в области наружных половых органов и влага­лища, что, как правило, сопровождалось вульводинией, -7 (2,4%) больных [24]. На коже и на слизистых оболочках половых органов преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофии тканей. Кроме того, процесс может распространяться на перианальную область, а также на внутреннюю поверхность бедер. Как правило, симптомы заболевания развиваются за неделю до менстру­ации и несколько стихают во время нее [25]. По данным D.S. El-Feky и соавт. (2015), такие симптомы, как диском­форт в области влагалища и вульвы или диспареунию, чаще вызывают Candida не-albicans виды [26].

Рецидивы ВВК, как правило, вызываются одним и тем же штаммом гриба. Причину рецидивирующего ВВК склон­ны объяснять состоянием организма пациентки, в частно­сти особенностями защитной системы влагалища. Частые рецидивы заболевания могут наблюдаться при нарушении местных иммунных механизмов. Кроме того, данные раз­ных авторов свидетельствуют о том, что крайне редко уда­ется выявить одну причину, приводящую к стойкому рецидивированию патологического процесса [27].

Основные методы диагностики вульвовагинального кандидоза:

Микроскопический метод (окрашивание метиленовым синим по Граму, гематоксилин-эозином по Романовскому-Гимзе, наиболее доступный и ши­роко применимый метод, позволяющий опреде­лить количество микроорганизмов и микробов-ассоциантов, а также соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале).

Культуральный метод (для подтверждения диа­гноза при отрицательных результатах микроскопии и наличии типичных симптомов заболевания, при рецидивирующем ВВК; является выбором метода при контроле эффективности лечения).

Молекулярно-биологические методы (полимеразная цепная реакция в реальном времени - ПЦР-РВ).

Несмотря на множество антимикотических средств, в последние годы лечение ВВК в связи с развивающейся резистентностью грибковой инфекции к используемым препаратам является сложной задачей [28].

Следует подчеркнуть, что терапия данного заболева­ния должна быть комплексной, поэтапной, включать не только терапию, направленную на гибель клеток гриба и на ликвидацию предрасполагающих факторов, но и на лечение заболеваний, сопутствующих ВВК.

Актуальной проблемой клинициста является рези­стентность грибковой инфекции к антимикотическим препаратам. Наиболее частыми причинами исходной резистентности к препаратам являются отсутствие взаимо­действия препарата с мишенью и выживание гриба под воздействием препарата. Приобретенная резистентность развивается во время лечения у штаммов, раннее чувстви­тельных к применяемому препарату, она связана с мута­циями грибов. Еще одна проблема, связанная с развитием резистентности, заключается в том, что резистентность у грибов может проявиться к разным микотическим со­единениям одновременно, так называемая перекрестная резистентность. В настоящее время выделены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу, тиоконазолу и флуконазолу, итраконазолу и кетоконазолу [29]. Вместе с тем механизмы развития противогрибковой резистентности до конца не изучены.

Испанские исследователи из Ferrer Group Research Centre разработали вещество, содержащее 2 синергичных класса в одной молекуле: 1-(2-арил-2-замещенную-этил)-азоловую и бензотиофеновую группу. На основе данного вещества был создан препарат сертаконазол под торговым названием Залаин®.

По механизму действия сертаконазол в терапевтиче­ских дозах оказывает на возбудитель фунгистатическое и фунгицидное воздействие, что обусловлено наличием в его структуре как традиционного имидазолового кольца, так и принципиально нового соединения - бензотиофена.

Сертаконазол обладает широким спектром действия в отношении возбудителей, вызывающих поражения кожных покровов и слизистых оболочек. Препарат ак­тивен в отношении дрожжевых грибов Candida albicans, С. tropicalis, С. pseudotropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans; дерматофитов Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, Torulopsis, Trichosporon и Malassezia; филаментных грибов-оппортунистов Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium; грамположительных (стафилококки и стрептококки, L. mono­cytogenes) и грамотрицательных микроорганизмов (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acne); представителей рода Trichomonas.

Сертоконазол (Залаин®) высокоактивен в отношении штаммов С. albicans, серотипов А и В (средние значения минимальной подавляющей концентрации составля­ют 0,21 и 0,65 мкг/мл через 24 и 48 ч соответственно), а также в отношении штаммов, умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола. Препарат ингибирует цитохром-Р450-зависимый синтез эргостерола (основной стерол мембран грибов и дрожжей) и увеличи­вает проницаемость клеточной мембраны, что приводит к лизису клетки гриба.

Бензотиофен, входящий в состав препарата Залаин®, оказывает фунгицидный эффект за счет разрыва плазма­тической мембраны грибковой клетки, приводя к ее ги­бели. Доказано, что сертаконазол блокирует диморфную трансформацию грибов. Таким образом, можно говорить о тройном механизме действия Залаина® (сертаконазола).

Благодаря такому механизму действия препарата риск развития рецидивов ВВК минимален [30].

При интравагинальном введении сертаконазол (Залаин®) обладает нулевой биодоступностью, не обнаружива­ется в плазме, моче, что позволяет использовать препарат во время беременности.

Многоцентровые клинические исследования, прове­денные европейскими и отечественными исследователями, в том числе методом двойного слепого рандомизирован­ного исследования, показали достаточно высокую эффек­тивность препарата Залаин® (сертаконазол). В ряде работ было показано, что клиническое излечение после приема препарата Залаин® (сертаконазол) составило 71,6%. Так­же было установлено, что при однократном использова­нии препарата (1 вагинальная свеча) на ночь рецидив ВВК встречался достоверно ниже - в 19,8% случаях по сравне­нию с другими противогрибковыми препаратами [31].

В своей работе В.Н. Серов (2014) оценивал эффектив­ность использования препарата Залаин® при лечении эпи­зода обострения рецидивирующего ВВК у гинекологиче­ских больных в условиях амбулаторно-поликлинической помощи [32]. В исследование были включены 84 женщи­ны с рецидивирующим ВВК, обратившиеся в связи с реци­дивом заболевания. Все пациентки получили Залаин® по 1 свече (300 мг) интравагинально, половому партнеру был рекомендован Залаин® крем. Контроль пациенток проводили на 14-й и 28-й день после лечения. По резуль­татам исследования субъективное улучшение или полное прекращение симптомов отметили 90,5% пациенток по­сле 1-го дня использования препарата, 9,5% - через 2 дня использования. Зуд и жжение отсутствовали в 85,7% слу­чаев, выделения из половых путей - в 83,3% случаев на 2-е сутки применения препарата.

После повторного приема препарата все женщины (100%) отметили полное отсутствие клинических прояв­лений заболевания. При контрольном обследовании на 14-й день после проведенной терапии микроскопическое исследование не выявило патологии ни у одной женщи­ны. По данным микробиологического исследования у 1 (1,2%) пациентки выявлен рост C. albicans в незначитель­ном количестве (102 КОЕ/мл). Контрольное микробиоло­гическое исследование на 28-й день после проведенной терапии не выявило наличия дрожжеподобных грибов рода Candida. Клинических проявлений ВВК не было ни у одной пациентки. Данное исследование наряду с дру­гими проведенными исследованиями показало высокую значимость сертаконазола (Залаина®) в лечении рециди­вирующего ВВК [32].

Таким образом, высокая клиническая эффективность и комплаентность препарата Залаин®, а также минималь­ный процент побочных явлений, установленных в ходе различных исследований, позволяют рекомендовать Залаин® (сертаконазол) в качестве эффективного и безо­пасного препарата для лечения ВВК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Delaloye J., Calandra T. Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically ill patient // Virulence. 2014. Vol. 5 (1). Р. 161-169.

2. Mills B.B. Vaginitis: beyond the basics // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2017. Vol. 44 (2): Р. 159-177. doi: 10.1016/j.ogc.2017.02.010.

3. Sobel J.D. Genital candidiasis // Medicine. 2014. Vol. 42. Р. 364-368.

4. Mayer F.L., Wilson D., Hube B. Candida albicans pathogenicity mechanisms // Virulence. 2013. Vol. 4 (2). Р. 119-128.

5. Sherry L., Kean R., McKloud E., O'Donnell L.E., Metcalfe R., Jones B.L., Ramage G. Biofilms formed by isolates from recurrent vulvovaginal candidiasis patients are heterogeneous and insensitive to fluconazole // Antimicrob. Agents Chemother. 2017 Jul 10. pii: AAC.01065-17. doi: 10.1128/AAC.01065-17.

6. De Bernardis F., Arancia S., Sandini S., Graziani S., Norelli S. 2015. Studies of Immune Responses in Candida vaginitis. Pathogens 4: 697 - 134 707.

7. Davis D.A. How human pathogenic fungi sense and adapt to pH: the link to virulence // Curr. Opin. Microbiol. 2009. Vol. 12. Р. 365-370. doi: 10.1016/j.mib.2009.05.006.

8. Murciano C., Moyes D.L., Runglall M., Tobouti P., Islam A., Hoyer L.L. et al. Evaluation of the role of Candida albicans agglutinin-like sequence (Als) proteins in human oral epithelial cell interactions // PLoS One. 2012. Vol. 7. Р. e33362. doi: 10.1371/journal.pone.0033362.

9. Garcia M.C., Lee J.T., Ramsook C.B., Alsteens D., Dufrene Y.F., Lipke P.N. A role for amyloid in cell aggregation and biofilm formation // PLoS One. 2011. Vol. 6. Р. e17632. doi: 10.1371/journal.pone.0017632.

10. Cheng G., Wozniak K., Wallig M.A,. Fidel P.L. Jr., Trupin S.R., Hoyer L.L. Comparison between Candida albicans agglutinin-like sequence gene expression patterns in human clinical specimens and models of vaginal candidiasis // Infect. Immun. 2005. Vol. 73. Р. 1656-1663. doi: 10.1128/ IAI.73.3.1656-1663.2005.

11. 11.Wachtler B., Wilson D., Haedicke K., Dalle F., Hube B. From attachment to damage: defined genes of Candida albicans mediate adhesion, invasion and damage during interaction with oral epithelial cells // PLoS One. 2011. Vol. 6. Р. e17046. doi: 10.1371/journal.pone.0017046.

12. Zordan R., Cormack B. Adhesins on Opportunistic Fungal Pathogens. In: Calderone RA, Clancy, C.J., ed. Candida and Candidiasis: ASMPress, Washington, DC, 2012. Р. 243-259.

13. Nobile C.J., Schneider H.A., Nett J.E., Sheppard D.C., Filler S.G., Andes DR, etal. Complementary adhesin function in C. albicans biofilm formation // Curr. Biol. 2008. Vol. 18. Р. 1017-1024. doi: 10.1016/j.cub.2008.06.034.

14. Rane H.S., Hardison S., Botelho C., Bernardo S.M., Wormley F. Jr, Lee S.A. Candida albicans VPS4 contributes differentially to epithelial and mucosal pathogenesis // Virulence. 2014. Vol. 5 (8). С. 810-818. doi: 10.4161/21505594.2014.956648.

15. Zhang Y., Li W., Chu M., Chen H., Yu H., Fang C., Sun N., Wang Q., Luo T., Luo K., She X., Zhang M., Yang D. The AAA ATPase Vps4 plays important roles in Candida albicans hyphal formation and is inhibited by DBeQ // Mycopathologia. 2016. Vol. 181(5-6).Р. 329-339. doi: 10.1007/s11046015-9979-x.

16. Бразоль М.А., Карабельская И.В., Колбин А.С., Попов С.Д. и др. Роль кандидозной биопленки при резистентной к антимикотикам кандидемии // Consilium Medicum. 2008. № 01. С. 53-57.

17. Hong E., Dixit S., Fidel P. L., Bradford J., Fischer G. Vulvovaginal candidiasis as a chronic disease: diagnostic criteria and definition // J. Low Genit. Tract Dis. 2014. Vol. 18. Р. 31-38.

18. Fox E.P., Nobile C.J. A sticky situation: untangling the transcriptional network controlling biofilm development in Candida albicans // Transcription. 2012. Vol. 3. Р. 315-322.

19. Nobile C. J., Johnson A. D. Candida albicans biofilms and human disease // Ann. Rev. Microbiol. 2015. Vol. 69. Р. 71-92.

20. Nett J. E., Zarnowski R., Cabezas-Olcoz J. et al. Host contributions to construction of three device-associated Candida biofilms // Infect. Immun. 2015. Vol. 83. Р. 4630­4638.

21. Zarnowski R., Westler W. M., Lacmbouh G. A. et al. Novel entries in a fungal biofilm matrix encyclopedia // MBio. 2014. Vol. 5. Р. e01333-14.

22. Fox E. P., Cowley E. S., Nobile C. J. et al. Anaerobic bacteria grow within Candida albicans biofilms and induce biofilm formation in suspension cultures // Curr Biol. 2014. Vol. 24. Р. 2411-2416.

23. Workowski K.A., Kimberly A. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines // MMWR. 2015. Vol. 64, N 3. P. 75-77.

24. Байрамова Г. Р. Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз: клиника, диагностика, лечение : дис. ... д-ра мед. наук. М., 2013. 221 c.

25. Donders G.G., Bellen G., Mendling W. Management of recurrent vulvovaginal candidosis as a chronic illness // Gynecol. Obstet. Invest. 2010. Vol. 70, N 4. P. 306-321.

26. El-Feky D.S., Mahmoud Gohar N., El-Seidi E.A., Ezzat M.M., AboElew S.H. Species identification and antifungal susceptibility pattern of Candida isolates in cases of vulvovaginal candidiasis. Alex J Med. 2015. Р. 1-6.

27. Байрамова Г.Р. Современный взгляд на проблему хрони­ческого рецидивирующего вульвовагинального кандидоза // Акуш. и гин. 2008. № 4. С. 52-56.

28. Campbell B.C., Chan K.L., Kim J.H. Chemosensitization as a means to augment commercial antifungalagents // Front. Microbiol. 2012. Vol. 29. P. 3-79.

29. Кашеваров Д.Ф., Воронцова И.В. Местная терапия вуль-вовагинального кандидоза // РМЖ . 2014. № 19.С.1394.

30. Sur R., Babad J.M., Garay M., Liebel F.T., Southall M.D. Anti­inflammatory activity of sertaconazole nitrate is mediated via activation of a p38- COX- 2 - PGE 2 pathway. J. Invest. Dermatol. 2008. Vol. 128. Р. 336-344.

31. Carrillo-Munoz A.J., Tur-Tur C., Giusiano G. et al. Sertaconazole: an antifungal agent for the topical treatment of superficial candidiasis // Exp. Rev. AntiInfect. Ther. 2013. Vol. 11 (4). P. 347-358.

32. В.Н. Серов: Проблема вульвовагинального кандидоза в гинекологической практике // РМЖ. 2014. № 6 . С. 418-422.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»