Привычный выкидыш*

• Тетруашвили Нана Картлосовна

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

В России невынашиванием беременности называют ее прерывание в срок от зачатия до 37 полных недель (менее 259 дней от последней менструации). С 2012 г. в России этот временной интервал подразделяют на сле­дующие периоды:

■ до 12 нед беременности - ранние выкидыши;

■ от 12 до 22 нед - поздние выкидыши;

■ с 22 до 27 нед - очень ранние преждевременные роды;

■ с 28 нед - преждевременные роды.

По классификации, принятой Всемирной организаци­ей здравоохранения (ВОЗ), выделяют [1, 4, 12, 17]:

■ самопроизвольные выкидыши - потеря беременно­сти в срок до 22 нед;

■ преждевременные роды - с 22 до 37 полных недель беременности с массой плода более 500 г.

Согласно определению ВОЗ, привычным выкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беремен­ности в срок до 22 нед. В настоящее время специалисты, занимающиеся проблемой привычных потерь плода, счи­тают целесообразным обследование и при необходимо­сти лечение супружеской пары при наличии у женщины двух и более последовательных потерь беременности от одного и того же партнера.

Коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).

■ N96 Привычный выкидыш.

■ 026.2 Медицинская помощь женщине с привычным невынашиванием беременности.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

При спорадическом выкидыше действие повреждаю­щих факторов носит временный характер и не нарушает репродуктивную функцию женщины в последующем. Например, ошибка в процессе формирования гамет при­водит к возникновению аномалий яйцеклетки и (или) сперматозоида и, как следствие, к образованию генети­чески неполноценного нежизнеспособного эмбриона, что может быть причиной самопроизвольного выкидыша. По­добное явление в большинстве случаев носит эпизодиче­ский характер и не ведет к повторным потерям беремен­ности [32, 36].

Вместе с тем в группе женщин, потерявших первую беременность, существует категория пациенток (1-5%), у которых присутствуют эндогенные факторы, пре­пятствующие нормальному развитию эмбриона/плода, в последующем приводящие к повторным прерываниям беременности, т.е. к симптомокомплексу привычного вы­кидыша [17, 25]. Привычный выкидыш составляет от 5 до 20% в структуре невынашивания беременности.

Установлено, что риск потери беременности после первого выкидыша составляет 13-17%, что соответству­ет частоте спорадического выкидыша в популяции, тогда как после двух предшествующих самопроизвольных пре­рываний риск потери желательной беременности возрас­тает более чем в 2 раза и составляет 36-38% [25].

По данным ряда авторов, у женщин, страдающих пер­вичным привычным невынашиванием беременности, ве­роятность 3-го самопроизвольного выкидыша достигает 40-45% [36] (табл. 1).

Установлено влияние возраста матери на риск ранних самопроизвольных выкидышей. Так, в возрастной группе 20-29 лет риск спонтанного выкидыша составляет 10%, тогда как в 45 лет и старше - 50%. Вероятно, возраст ма­тери служит фактором, способствующим увеличению ча­стоты хромосомных нарушений у плода [29].

ПРОФИЛАКТИКА

Женщинам, в анамнезе у которых было не менее двух выкидышей или преждевременных родов, необходимо ре­комендовать обследование до наступления следующей бе­ременности для установления причин, коррекции нарушений и предупреждения последующих осложнений [17, 19]. Методы профилактики зависят от причин, лежащих в основе привычного невынашивания беременности.

Общей мерой предгравидарной подготовки пациенток с привычным выкидышем можно считать прием фолиевой кислоты за 2-3 менструальных цикла до зачатия и в пер­вые 12 нед беременности в суточной дозе 400-800 мкг. Если в анамнезе у женщины в течение предыдущих бе­ременностей отмечены дефекты нервной трубки плода, доза должна быть увеличена до 4 мг/сут. Оптимальным суточным потреблением фолиевой кислоты следует счи­тать 400-800 мкг. Восполнить дефицит фолатов в орга­низме и достичь их минимальной защитной концентрации в эритроцитах (906 нмоль/л; уровень в сыворотке крови не отражает истинное состояние фолатного статуса) воз­можно также при применении 800 мкг фолиевой кислоты в сутки за 4 нед, что также актуально при ограниченных сроках преконцепционной подготовки. При этом очевид­но, что защитное действие фолиевой кислоты наиболее полноценно реализуется в сочетании с другими витами­нами, участвующими в фолатном обмене, в частности ви­таминами В₆, В₁₂, РР (Элевит Пронаталь).

КЛАССИФИКАЦИЯ

В структуре причин привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические и инфекционные факторы. При ис­ключении всех перечисленных выше причин привычный выкидыш относят к идиопатическим. Некоторые специа­листы считают, что в основе 80% идиопатических выки­дышей лежат нераспознанные иммунные нарушения [25].

Не существует убедительных доказательств того, что эндометриоз может служить причиной привычного вы­кидыша, а также того, что медикаментозное или хирурги­ческое лечение эндометриоза уменьшает частоту привыч­ного невынашивания беременности.

Согласно современным представлениям, помимо ге­нетических и частично инфекционных причин, ведущих к закладке аномального эмбриона, реализация повреж­дающего действия других факторов (анатомических, эндокринных, иммунологических) состоит в создании неблагоприятного фона для развития генетически полно­ценного плодного яйца, что ведет к истощению резервных возможностей хориона и остановке развития (эмбрио­генеза). Критические периоды в I триместре беремен­ности - срок 6-8 нед (гибель эмбриона) и 10-12 нед (экспульсия плодного яйца).

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Генетические факторы в структуре причин привыч­ного невынашивания составляют 3-6%. При спорадиче­ском прерывании беременности в I триместре около 50% абортусов имеют хромосомные аномалии. Большинство аномалий (95%) представлены изменением количества хромосом - моносомией (утрата одной хромосомы) или трисомией (наличие добавочной хромосомы) в результа­те ошибок при мейозе, а также полиплоидией (увеличение состава хромосом на полный гаплоидный набор) в резуль­тате оплодотворения яйцеклетки двумя сперматозоидами и более. При спорадических выкидышах наиболее часто встречают трисомию - 60% всех мутаций (чаще всего по хромосоме 16, а также 13, 18, 21, 22), а также синдром Шерешевского-Тернера (отсутствие или структурные де­фекты X-хромосомы) - 20%, остальные 15% приходятся на долю полиплоидий (особенно триплоидии) [32].

В случае изменения у абортуса количества хромосом при исследовании кариотипа родителей чаще всего патологию не выявляют, и вероятность хромосомной болезни плода при последующей беременности составляет 1%. В противо­положность этому при исследовании абортусов у пар с при­вычным выкидышем в 3-6% случаев наблюдают структур­ные изменения хромосом (внутри- и межхромосомные). При изучении кариотипа родителей в 7% случаев обнаруживают сбалансированные хромосомные перестройки. Чаще всего это реципрокные транслокации, при которых сегмент одной хромосомы располагается на месте другого сегмента него­мологичной хромосомы, а также мозаицизм половых хро­мосом, инверсия и кольцевидные хромосомы [29, 32]. При наличии подобных перестроек у одного из супругов во вре­мя мейоза затруднены процессы спаривания и разделения хромосом, что приводит к утрате (делеции) или удвоению (дупликации) участков хромосом в гаметах. В результате возникают так называемые несбалансированные хромо­сомные перестройки, при которых эмбрион либо нежизне­способен, либо служит носителем тяжелой хромосомной патологии. Вероятность рождения ребенка с несбалансиро­ванными хромосомными аномалиями при наличии в кариотипе одного из родителей сбалансированных хромосомных перестроек составляет 1-15%. Большой разброс значений вероятности связан с различиями в характере перестроек, в размере вовлеченных сегментов, с полом носителя, осо­бенностями семейного анамнеза.

Диагностика

Анамнез

■ Наследственные заболевания у членов семьи.

■ Наличие в семье врожденных аномалий.

■ Рождение детей с задержкой умственного развития.

■ Наличие у супружеской пары и родственников бес­плодия и (или) невынашивания беременности не­ясного происхождения.

■ Наличие неясных случаев перинатальной смерти.

Специальные методы исследования

■ Исследование кариотипа родителей (особенно по­казано супружеским парам при рождении ребенка с пороками развития при наличии анамнеза невы­нашивания, а также при привычном невынашива­нии беременности на ранних сроках).

■ Цитогенетический анализ абортуса (в случаях мертворождения или неонатальной смерти).

Показания к консультации у других специалистов

При выявлении у родителей изменений в кариотипе необходима консультация врача-генетика для оценки степени риска рождения ребенка с патологией или при необходимости для решения вопроса о донации яйце­клетки или сперматозоидов.

Дальнейшее ведение

При наличии хотя бы у одного из супругов патоло­гического кариотипа ввиду высокого риска нарушений развития у плода рекомендуют проводить пренатальную диагностику во время беременности - биопсию хориона или амниоцентез.

АНАТОМИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

К анатомическим причинам привычного невынашива­ния беременности относят следующие:

■ врожденные аномалии развития матки:

■ полное удвоение матки;

■ двурогая, седловидная, однорогая матка;

■ частичная или полная внутриматочная перегородка;

■ приобретенные анатомические дефекты;

■ внутриматочные синехии (синдром Ашермана);

■ субмукозную миому матки;

■ истмико-цервикальную недостаточность.

Частота анатомических аномалий у пациенток с при­вычным выкидышем колеблется в пределах 10-16%. Ча­стота возникновения невынашивания беременности (а не бесплодия) по отношению ко всем случаям данного поро­ка развития матки следующая: при двурогой матке - 37%, при седловидной матке - 15%, при внутриматочной пере­городке - 22%, при полном удвоении матки - 11%, при однорогой матке - 4,4%.

Диагностика Анамнез

При анатомической патологии матки чаще отмечают поздние прерывания беременности и преждевременные роды, однако при имплантации на внутриматочной пере­городке или вблизи миоматозного узла возможны и ран­ние прерывания беременности.

Для истмико-цервикальной недостаточности патогномоничным признаком служит самопроизвольное прерывание беременности во II триместре или ранние преждевременные роды, происходящие относительно быстро и малоболезненно.

Для диагностирования пороков развития матки мо­гут помочь анамнестические указания на патологию мочевыводящих путей (часто сопутствующую врожденным аномалиям матки) и особенности становления менстру­альной функции (например, указания на гематометру при функционирующем рудиментарном роге матки).

Специальные методы исследования

Гистероскопия в последние годы получила широкое распространение и стала золотым стандартом диагности­ки внутриматочной патологии [17, 25]. При гистероскопии можно осмотреть полость матки, определить характер внутриматочной патологии и при наличии необходимого оборудования (резектоскопа) провести малотравматич­ное хирургическое лечение - удаление синехий, субмукозного узла миомы, полипа эндометрия. Для удаления внутриматочной перегородки предпочтение отдают гистерорезектоскопии с лапароскопическим контролем, что предотвращает возможность перфорации стенки матки.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) выполняют в пер­вой фазе менструального цикла для предположительного диагностирования субмукозной миомы матки, внутриматочных синехий, патологии эндометрия, а во второй фазе цикла - для выявления внутриматочной перегородки, синехий и двурогой матки. Метод трехмерного УЗИ (3D-УЗИ) в гинекологии приобретает особое диагностическое зна­чение именно при пороках развития матки, когда получе­ние 3D-изображений во второй фазе менструального цик­ла позволяет уточнить характер аномалии развития матки.

Особое значение УЗИ приобретает на ранних этапах беременности, когда его чувствительность при диагности­ке аномалий развития матки составляет 100%, а специ­фичность - 80% [25]. Вне беременности диагноз необ­ходимо дополнительно подтверждать другими методами.

Зарубежные авторы указывают на преимущество соногистерографии (УЗИ с использованием трансвагиналь­ного датчика и предварительным введением в полость матки 0,9% раствора натрия хлорида) перед гистеросальпингографией, так как она позволяет провести диффе­ренциальную диагностику внутриматочной перегородки с двурогой маткой. При соногистерографии можно не только изучить форму полости матки, но и определить конфигурацию дна тела матки. В России этот метод не по­лучил широкого распространения.

Для постановки диагноза проводят гистеросальпингографию, которая позволяет изучить форму полости мат­ки, выявить наличие субмукозных узлов миомы, синехий, перегородки, а также определить проходимость маточ­ных труб. С целью диагностики маточной патологии ра­ционально проводить гистеросальпингографию в пери­од между менструацией и овуляцией, т.е. в первой фазе менструального цикла после прекращения кровянистых выделений (7-9-й день цикла). Перед проведением гистеросальпингографии необходимо исключить воспали­тельные заболевания органов малого таза или провести их лечение.

В отдельных сложных случаях для верификации диа­гноза используют магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза. Метод позволяет получить ценную информацию при аномалиях развития матки, со­провождающихся атипичным расположением органов в малом тазу. Проведение МРТ важно при наличии руди­ментарного рога матки для решения вопроса о целесо­образности его удаления. Рудиментарный рог матки необ­ходимо удалять при его сообщении с трубой и яичником для профилактики формирования и развития в нем плод­ного яйца.

Прерывание беременности при анатомических ано­малиях матки может быть связано с неудачной имплантацией плодного яйца (на внутриматочной перегородке, вблизи субмукозного узла миомы), недостаточной васкуляризацией и рецепцией эндометрия, тесными про­странственными взаимоотношениями в полости матки (например, при деформации полости узлом миомы), часто сопутствующей истмико-цервикальной недостаточностью и гормональными нарушениями.

Лечение

Хирургическое лечение

При наличии внутриматочной перегородки, субмукозных узлов миомы и синехий наиболее эффективно опе­ративное лечение путем гистерорезектоскопии. Частота последующих выкидышей у данной группы женщин после лечения составляет 10% (до операции 90%). При сопо­ставлении результатов метропластики, проведенной пу­тем лапаротомии и трансцервикальной гистерорезектоскопии, ряд авторов отмечают меньшую травматичность и большую эффективность гистерорезектоскопии; про­цент беременностей, завершившихся рождением жизне­способных детей, составил соответственно 68 и 86%.

Хирургическое удаление внутриматочной перегород­ки, синехий, а также субмукозных узлов миомы приводит к устранению невынашивания в 70-80% случаев. Однако оно неэффективно у женщин с пороком развития матки, имеющих в анамнезе нормальные роды с последующими повторными выкидышами. Вероятно, в подобных случаях анатомический фактор не служит определяющим, и необ­ходимо искать другие причины невынашивания беремен­ности.

Показано, что абдоминальная метропластика связана с существенным риском послеоперационного беспло­дия и не улучшает прогноз последующей беременности. В связи с этим предпочтение отдают гистероскопии и ла­пароскопическим операциям.

Медикаментозное лечение

Доказательства эффективности введения спирали, высоких доз эстрогенных препаратов, катетера Фолея в полость матки после проведения операций по удалению синехий, внутриматочной перегородки не получены [25]. Рекомендуют планировать беременность не ранее чем через 3 мес после проведения операции. Для улучшения роста эндометрия проводят циклическую гормональную терапию в течение 3 менструальных циклов [17]. В те­чение 3 мес в первые 14 дней цикла рекомендуют прием препарата, содержащего 2 мг эстрадиола, в последующие 14 дней - 2 мг эстрадиола и 20 мг дидрогестерона.

Дальнейшее ведение

Необходимо учитывать следующие особенности тече­ния беременности при двурогой матке или удвоении мат­ки (когда существуют две полости матки):

■ часто возникающее кровотечение из "пустующего" рога или полости матки в связи с выраженной децидуальной реакцией на ранних сроках беременно­сти (тактика при этом консервативная, заключается в использовании спазмолитических и гемостатических средств);

■ угроза прерывания беременности на различных сроках;

■ частое развитие истмико-цервикальной недоста­точности;

■ задержка роста плода в связи с плацентарной не­достаточностью.

На ранних сроках беременности при кровотечении ре­комендуют постельный и полупостельный режим, назна­чают кровоостанавливающие, спазмолитические и седативные препараты, терапию гестагенами (дидрогестерон 40 мг однократно, затем каждые 8 ч по 10 мг до исчезно­вения симптомов).

ИСТМИКО-ИЕРВИКАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

К анатомическим причинам привычного невынаши­вания беременности относят и истмико-цервикальную недостаточность, признанную наиболее частым этиологи­ческим фактором поздних выкидышей и ранних прежде­временных родов.

Частота возникновения истмико-цервикальной недо­статочности у пациенток с привычным выкидышем состав­ляет 13-20%. Патогномоничными признаками истмико-цервикальной недостаточности служат безболезненное укорочение и последующее открытие шейки матки, сопро­вождающееся пролабированием плодного пузыря и (или) излитием околоплодных вод и заканчивающееся выкиды­шем или рождением недоношенного ребенка.

Факторы риска

■ Травма шейки матки в анамнезе (посттравматиче­ская истмико-цервикальная недостаточность):

- повреждение шейки матки в родах (разрывы, не восстановленные хирургически; оперативные роды через естественные родовые пути - акушер­ские щипцы, роды крупным плодом, плодом в тазо­вом предлежании, плодоразрушающие операции и т.д.);

- инвазивные методы лечения патологии шейки матки (конизация, ампутация шейки матки);

- искусственные аборты, прерывание беременно­сти на поздних сроках.

■ Врожденные аномалии развития матки.

■ Функциональные нарушения - дисплазия соедини­тельной ткани, повышенное содержание релаксина в сыворотке крови (отмечено при многоплодной бе­ременности, индукции овуляции гонадотропинами).

■ Повышенная нагрузка на шейку матки во время бе­ременности - многоплодие, многоводие, крупный плод.

■ Анамнестические указания на малоболезненные быстрые прерывания беременности во II триместре или ранние преждевременные роды.

Методы оценки состояния шейки матки вне беремен­ности, как правило, не дают полноценной информации о вероятности развития истмико-цервикальной недостаточности во время беременности. Подобная оценка возможна только при посттравматической истмико-цервикальной недостаточности, сопровождающейся гру­быми нарушениями анатомического строения шейки мат­ки. В этой ситуации проводят гистеросальпингографию на 18-20-й день менструального цикла для определения состояния внутреннего зева. Если внутренний зев расши­рен более чем на 6-8 мм, это расценивают как неблаго­приятный прогностический признак [17]. Вопрос о целе­сообразности пластики шейки матки решают совместно с хирургом-гинекологом, при этом учитывают особенно­сти анамнеза пациентки (количество поздних прерыва­ний беременности, неэффективность терапии другими методами, в том числе зашиванием шейки матки во вре­мя беременности), состояние шейки матки, возможности хирургической коррекции в каждом конкретном случае. Пластика, проведенная вне беременности, не исключает хирургическую коррекцию шейки матки во время бере­менности. При выполнении пластики вне беременности родоразрешение возможно только путем операции ке­сарева сечения из-за опасности разрыва шейки матки с переходом на нижний маточный сегмент.

Подготовку к беременности пациенток с привычным невынашиванием беременности и истмико-цервикальной недостаточностью нужно начинать с лечения хроническо­го эндометрита и нормализации микрофлоры влагалища. В связи с тем, что запирательная функция шейки матки нарушена, происходит инфицирование полости матки условно-патогенной флорой и (или) другими микроор­ганизмами. Проводят индивидуальный подбор антибак­териальных препаратов с последующей оценкой эффек­тивности лечения по результатам бактериологического исследования, количественной полимеразной цепной ре­акции (ПЦР), микроскопии влагалищного отделяемого.

У пациенток высокого риска (страдающих привыч­ным невынашиванием беременности во II триместре) мониторинг состояния шейки матки необходим с 12-й недели беременности при подозрении на посттравмати­ческую истмико-цервикальную недостаточность, с 16-й недели - при подозрении на функциональную истмико-цервикальную недостаточность как минимум с 2-неде-льным интервалом, при необходимости - еженедельно. Мониторинг включает осмотр шейки матки в зеркалах и трансвагинальную цервикометрию (ультразвуковую оценку длины шейки матки и состояния внутреннего зева).

Клиническая картина

Клинические проявления истмико-цервикальной не­достаточности:

■ ощущение давления, распирания, колющие боли во влагалище;

■ дискомфорт в низу живота и в пояснице;

■ слизистые выделения из влагалища, могут быть с прожилками крови;

■ скудные кровянистые выделения из влагалища.

Необходимо помнить, что истмико-цервикальная не­достаточность может протекать бессимптомно.

Диагностика

В литературе описаны ультразвуковые признаки истмико-цервикальной недостаточности при исследова­нии трансвагинальным датчиком, в том числе с нагрузоч­ными тестами (проба с давлением на дно матки, кашлевой тест, позиционный тест при вставании пациентки).

Измерение длины шейки матки по данным УЗИ позво­ляет выделить группу повышенного риска развития пре­ждевременных родов.

До 20-й недели беременности длина шейки матки очень вариабельна и не может служить прогностическим признаком возникновения в дальнейшем преждевремен­ных родов. Однако выраженная динамика состояния шей­ки матки у конкретной пациентки (укорочение, раскрытие внутреннего зева) указывает на истмико-цервикальную недостаточность.

В сроке 24-28 нед средняя длина шейки матки равна 45-35 мм, в сроке 32 нед и более - 35-30 мм. Укорочение шейки матки до 25 мм и менее в сроке 20-30 нед служит фактором риска преждевременных родов [12].

Анамнестические данные для постановки диагноза истмико-цервикальной недостаточности имеют крайне важное значение.

■ В анамнезе - малоболезненный поздний выки­дыш или быстрые преждевременные роды, причем с каждой последующей беременностью на более раннем гестационном сроке.

■ Пролабирование плодного пузыря в цервикальный канал в исходе предшествующей беременности.

Критерии диагностики истмико-цервикальной недо­статочности во время беременности:

■ данные УЗИ - укорочение шейки матки менее 25­20 мм и раскрытие внутреннего зева или цервикального канала;

■ размягчение и укорочение влагалищной части шей­ки матки при ее осмотре в зеркалах и влагалищном исследовании [17].

Лечение

Исследования последних лет показали, что зашивание шейки матки у женщин с истмико-цервикальной недоста­точностью снижает частоту преждевременных родов до 33-й нед беременности. Вместе с тем отмечено, что таким пациенткам необходимы токолитические препараты, го­спитализация, антибактериальная терапия в отличие от пациенток, которым был предписан только постельный режим.

Наиболее распространены такие методы хирургиче­ской коррекции истмико-цервикальной недостаточности, как наложение швов по Широдкару, Макдональду в моди­фикациях, П-образного шва по Любимовой [1, 17].

Для хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности необходимы следующие условия:

■ живой плод без пороков развития;

■ срок беременности не более 25 нед;

■ целый плодный пузырь;

■ нормальный тонус матки;

■ отсутствие признаков хориоамнионита;

■ отсутствие вульвовагинита;

■ отсутствие кровянистых выделений из половых путей.

В послеоперационном периоде назначают спазмоли­тические средства (дротаверин в дозе 40 мг 2 раза в день внутримышечно), антибактериальную терапию, при необ­ходимости (при повышенном тонусе матки) - токолитическую терапию.

При ведении беременности после зашивания шейки мат­ки необходимо проводить бактериоскопию вагинального отделяемого и осмотр состояния швов на шейке матки каж­дые 2-3 нед. При появлении патологических выделений из половых путей осмотр проводят чаще, с учетом показаний.

Швы с шейки матки снимают на сроке беременности 37 нед либо на любом сроке при подтекании или излитии околоплодных вод, кровянистых выделениях из полости матки, прорезывании швов (формирование свища), нача­ле регулярной родовой деятельности.

В сложных случаях, когда влагалищная порция шей­ки матки так мала, что ее невозможно зашить транс­вагинальным путем (после ампутации шейки матки), швы накладывают трансабдоминально лапароскопиче­ским доступом.

Также в последние годы были получены убедительные доказательства эффективности вагинального прогестеро­на в дозе 200 мг для профилактики преждевременных ро­дов в группе высокого риска (у женщин с бессимптомным укорочением шейки матки менее 25 мм, а также прежде­временными родами в анамнезе). Вагинальное введение микронизированного прогестерона в этих случаях позво­ляет снизить риск преждевременных родов на 42% [39].

ЭНДОКРИННЫЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

По данным разных авторов, эндокринные причины не­вынашивания беременности составляют от 8 до 20% [8, 27]. Наиболее значимые из них - недостаточность лютеиновой фазы, гиперсекреция лютеинизирующего гормона, дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет.

Тяжелые заболевания щитовидной железы или сахар­ный диабет могут привести к повторным прерываниям беременности. Однако при компенсированном сахарном диабете риск привычных выкидышей не отличается от та­кового в общей популяции.

В то же время высокая частота гипотиреоза в попу­ляции требует скрининга с измерением уровня тиреотропного гормона. У больных с привычным выкидышем недостаточность лютеиновой фазы наблюдают в 20-60% случаев, а ультразвуковые признаки поликистозных яич­ников - в 44-56%. В литературе до настоящего времени обсуждается вопрос о влиянии отдельных гормональных нарушений на формирование симптомокомплекса при­вычного выкидыша [27, 33]. Некоторые исследования не выявили достоверных различий в частоте прерывания беременности при наличии недостаточности лютеиновой фазы и без таковой у пациенток с двумя ранними выкидышами и более в анамнезе при исключении аутоиммун­ных, анатомических и инфекционных причин.

Недостаточность функции желтого тела может быть ре­зультатом действия целого ряда неблагоприятных факторов:

■ нарушения секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона в первой фазе мен­струального цикла;

■ раннего или, наоборот, позднего пика выброса лютеинизирующего гормона;

■ гипоэстрогении как следствия неполноценного фолликулогенеза.

Все эти состояния не подвергаются коррекции заме­стительной терапией гестагенными препаратами в пост-овуляторный период. Проспективные исследования, проведенные L. Regan и соавт., показали достоверное увеличение частоты выкидышей у пациенток с гиперсе­крецией лютеинизирующего гормона на 8-й день менстру­ального цикла по сравнению с женщинами с нормальным уровнем лютеинизирующего гормона в крови (65 и 12% выкидышей соответственно). Повреждающее действие несвоевременного выброса лютеинизирующего гормона связывают с преждевременным возобновлением второго мейотического деления и овуляцией незрелой яйцеклетки, а также с индукцией выработки андрогенов клетками теки и нарушением рецепции эндометрия под действием гестагенной недостаточности. Однако предварительное сниже­ние предовуляторного уровня лютеинизирующего гормона агонистами гонадолиберинов без дополнительных мер, на­правленных на пролонгирование последующей беремен­ности, не дает ожидаемого снижения частоты выкидышей.

"Золотой стандарт" диагностики недостаточности лютеиновой фазы - гистологическое исследование мате­риала, полученного при биопсии эндометрия во 2-й фазе цикла в течение 2 менструальных циклов.

При диагностировании других причин овуляторной дисфункции, например гиперпролактинемии, гипотирео­за, необходимо назначать соответствующее лечение.

Диагностика

Анамнез и физическое обследование

Данные анамнеза, на которые необходимо обратить внимание:

■ позднее менархе;

■ нерегулярный менструальный цикл (олигоменорея, аменорея);

■ резкая прибавка массы тела;

■ потеря массы тела;

■ бесплодие;

■ привычные выкидыши на ранних сроках.

Осмотр позволяет выявить особенности телосложе­ния, рост, массу тела, наличие гирсутизма, выраженность вторичных половых признаков, наличие стрий; при осмо­тре молочных желез возможно выявление галактореи.

Специальные методы исследования

■ Гормональное исследование:

- в 1-й фазе менструального цикла (7-8-й день) определяют содержание фолликулостимулирую­щего гормона, лютеинизирующего гормона, пролактина, тиреотропного гормона, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата;

- во 2-й фазе менструального цикла (21-22-й день) определяют содержание прогестерона (нормативные показатели уровня прогестерона очень вариабельны, метод нельзя применять без учета других факторов).

■ УЗИ:

- в 1-й фазе менструального цикла (7-8-й день) -диагностика патологии эндометрия, поликистозных яичников;

- во 2-й фазе менструального цикла (20-21-й день) -измерение толщины эндометрия (в норме 10­11 мм, коррелирует с содержанием прогестерона).

■ Биопсию эндометрия для верификации недостаточно­сти лютеиновой фазы выполняют за 2 дня до предпо­лагаемой менструации (на 26-й день при 28-дневном цикле). Подобный метод используют в случаях, когда диагноз неясен. Для изучения изменений в эндоме­трии в так называемом периоде "окна имплантации" биопсию выполняют на 6-й день после овуляции.

Лечение

При диагностике недостаточности лютеиновой фазы (недостаточная секреторная трансформация эндометрия по данным биопсии эндометрия, низкий уровень проге­стерона в сыворотке крови) необходимо выявить причи­ну подобных нарушений.

При сочетании недостаточности лютеиновой фазы с гиперпролактинемией проводят МРТ головного мозга. Альтернативный метод - рентгенография черепа (область турецкого седла).

На первом этапе ведения пациенток с гиперпролактинемией необходимо исключить аденому гипофиза, требующую оперативного лечения. При отсутствии вы­раженных изменений гиперпролактинемию расценивают как функциональную и назначают лечение бромокриптином с целью нормализации уровня пролактина. Началь­ная доза бромокриптина составляет 1,25 мг/сут в течение 2 нед; после контроля уровня пролактина при отсутствии нормализации показателей дозу увеличивают до 2,5 мг/сут. При выраженном повышении уровня пролактина началь­ная доза составляет 2,5 мг/сут. При наступлении бере­менности бромокриптин необходимо отменить.

При обнаружении гипотиреоза гинеколог совместно с эндокринологом уточняют характер патологии щитовид­ной железы. В любом случае показана терапия левотироксином натрия ежедневно, дозу подбирают индивиду­ально до нормализации уровня тиреотропного гормона. При наступлении беременности лечение левотироксином натрия необходимо продолжить. Вопрос о целесообраз­ности увеличения дозы в I триместре беременности ре­шают совместно с эндокринологом после получения результатов гормонального исследования (уровень тиреотропного гормона, свободного тироксина - Т4).

Собственно коррекцию недостаточности лютеиновой фазы осуществляют одним из двух способов. Первый путь - стимуляция овуляции, второй путь - заместитель­ная терапия препаратами прогестерона.

Первый вариант лечения: стимуляция овуляции кломифеном. Данный метод лечения основан на том, что большинство нарушений лютеиновой фазы закладывает­ся в фолликулярную фазу цикла. Постоянно сниженный уровень прогестерона во 2-й фазе - следствие нарушен­ного фолликулогенеза в 1-й фазе цикла. Это нарушение эффективнее корригировать низкими дозами кломифена в ранней фолликулярной фазе, чем назначением проге­стерона во 2-й фазе цикла.

В 1-м цикле доза кломифена составляет 50 мг/сут с 5-го по 9-й день менструального цикла. Эффективность контролируют с помощью динамического УЗИ. При от­сутствии достаточного эффекта во 2-м цикле стимуляции овуляции доза кломифена должна быть увеличена до 100 мг/сут с 5-го по 9-й день цикла. Максимально возмож­ная доза в 3-м цикле стимуляции овуляции - 150 мг/сут. По­добное увеличение дозы возможно лишь при нормальной переносимости препарата (отсутствии интенсивных бо­лей в низу живота и пояснице и других признаков гипер­стимуляции яичников).

Второй вариант лечения: заместительная терапия препаратами прогестерона, которые способствуют полно­ценной секреторной трансформации эндометрия, что до­статочно эффективно у пациенток с привычным невынаши­ванием беременности при сохранной овуляции. Кроме того, в последние годы установлено, что назначение препаратов прогестерона оказывает не только гормональное, но и иммуномодулирующее воздействие во время беременности, по­давляя реакции отторжения, осуществляемые иммунокомпетентными клетками в эндометрии. В частности подобный эффект описан для дидрогестерона в дозе 20 мг/сут.

Метаанализ трех исследований (2015 г.) показал, что применение дидрогестерона при привычном невынаши­вании беременности приводит к снижению на 29% шан­сов потери беременности при сравнении со стандартной терапией, указывая на реальный эффект от лечения [41]. При привычном выкидыше дидрогестерон применяется по 10 мг 2 раза в день до 20-й нед беременности с после­дующим постепенным снижением дозы [42].

Современные исследования не подтвердили эффек­тивность применения гонадотропина хорионического для лечения привычного невынашивания беременности [22].

СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

Для постановки диагноза синдрома поликистозных яичников используют так называемые Роттердамские критерии диагностики, принятые в 2003 г.:

■ ановуляция или олигоовуляция;

■ клинические и (или) лабораторные признаки гиперандрогении (гирсутизм, акне, вирилизация, повы­шенный уровень андрогенов в сыворотке);

■ поликистозные яичники по данным УЗИ (>11 фол­ликулов диаметром от 2 до 9 мм в каждом яичнике).

Для постановки диагноза необходимы лишь 2 из 3 перечисленных выше критериев [23].

Анамнез и осмотр

Данные анамнеза:

■ позднее менархе;

■ нарушение менструального цикла по типу олигоменореи (чаще первичной, реже - вторичной);

■ беременности наступают редко и, как правило, са­мопроизвольно прерываются в I триместре;

■ длительные периоды бесплодия между беремен­ностями.

Данные осмотра:

■ гирсутизм;

■ акне;

■ стрии;

■ высокий индекс массы тела (не обязательно).

Диагностика

Лабораторные тесты, необходимые для постановки диагноза синдрома поликистозных яичников, включают:

■ гормональное обследование: хорионический гонадотропин человека, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, пролактин, сво­бодный тестостерон, тиреотропный гормон, тирок­син свободный, дегидроэпиандростерона сульфат, 17-гидроксипрогестерон, прогестерон;

■ при синдроме поликистозных яичников часто, но не всегда повышены свободный тестостерон и дигидроэпиандростерона сульфат, повышено соотно­шение лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон.

Также необходим тест на толерантность к глюкозе и уровень глюкозы натощак. Инсулинорезистентность часто сопутствует, но не всегда отмечается при синдроме поликистозных яичников.

Необходимо отметить, что частота инсулинорезистентности у пациенток с привычным выкидышем значительно пре­вышает таковую у фертильных женщин, независимо от того, выявляются или нет признаки поликистозных яичников.

Выделяют несколько фенотипов пациенток с синдро­мом поликистозных яичников [23]:

■ женщины с синдромом поликистозных яичников, овуляцией и гиперандрогенией;

■ женщины с ановуляцией или олигоовуляцией с синдромом поликистозных яичников без гиперандрогении;

■ женщины с наличием всех 3 признаков - ановуляцией или олигоовуляцией, синдромом поликистозных яичников и гиперандрогенией.

При наличии синдрома поликистозных яичников риск самопроизвольного прерывания беременности со­ставляет 40%.

Лечение

Лечение пациенток с синдромом поликистозных яич­ников включает немедикаментозные - снижение массы тела (диетотерапия, физическая нагрузка), а также медикаментозное лечение как подготовку к беременности, представленное ниже.

■ Назначение метформина при ожирении и инсулинорезистентности.

■ Стимуляция овуляции кломифеном, начиная с дозы 50 мг/сут с назначением гестагенов во 2-й фазе менструального цикла.

■ При бесплодии - дидрогестерон во 2-й фазе цикла с 14-го по 25-й день цикла или микронизированный прогестерон вагинально с 16-го по 25-й день в дозе 200 мг/сут.

Проводят 3 цикла стимуляции овуляции, после чего рекомендуют перерыв в течение 3 менструальных циклов с гестагенной поддержкой и решением вопроса об опе­ративном лечении лапароскопическим доступом (клино­видная резекция яичников, лазерная вапоризация).

Ведение беременности необходимо сопровождать гестагенной поддержкой до 20-й нед беременности (дидрогестерон в дозе 20 мг/сут до 20-й недели беременности с последующим постепенным снижением дозы или микронизированный прогестерон в дозе 200-400 мг/сут). Обязателен мониторинг для своевременной диагностики истмико-цервикальной недостаточности и при необходи­мости ее хирургической коррекции.

ПУБЕРТАТНЫЙ И ПОСТПУБЕРТАТНЫЙ АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Адреногенитальный синдром - наследственное за­болевание, связанное с нарушением синтеза гормонов коры надпочечников вследствие поражения генов, отве­чающих за синтез ряда ферментных систем. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования с пере­дачей мутантных генов от обоих родителей, которые яв­ляются здоровыми носителями.

В 90% случаев адреногенитальный синдром обуслов­лен мутациями в гене CYP21B, приводящими к нарушению синтеза 21-гидроксилазы.

Анамнез и осмотр

Данные анамнеза:

■ позднее менархе;

■ менструальный цикл несколько удлинен;

■ возможна олигоменорея;

■ самопроизвольные прерывания беременностей в I триместре;

■ может быть бесплодие.

Данные осмотра:

■ акне;

■ гирсутизм;

■ андроидный тип телосложения (широкие плечи, узкий таз);

■ гипертрофия клитора.

Диагностика

■ Гормональное исследование: высокий уровень 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона сульфата.

■ УЗИ:яичники не изменены.

Вне беременности на наличие адреногенитального синдрома указывает значимое увеличение уровня в плаз­ме крови 17-гидроксипрогестерона.

Лечение

В связи с вирилизующим воздействием собственных андрогенов плода при носительстве мутантных аллелей CYP21 лечение дексаметазоном начинают во время бе­ременности. Лечение назначают даже в том случае, если отец ребенка является носителем гена адреногенитального синдрома и в семье были случаи рождения детей с этим синдромом, а пациентка не страдает адреногенитальным синдромом. Цель лечения дексаметазоном в этом случае - предотвращение вирилизации плода жен­ского пола, дексаметазон назначается в дозе 20 мкг/кг, максимум 1,5 мг/сут в 2-3 приема после еды [35].

В 11 нед беременности проводится хориоцентез для определения пола плода и носительства мутантного аллеля гена CYP21 у плода. Если проведение такой инвазивной диагностики в сроке 11 нед невозможно (напри­мер, в случае угрожающего выкидыша), решение данного вопроса переносят на период II триместра. В настоящее время появилась возможность неинвазивно устанавли­вать пол плода по медицинским показаниям методом ПЦР по периферической крови матери [3, 11, 18, 34]. В этой ситуации при диагностированном мужском поле плода лечение дексаметазоном прекращают.

Если такая возможность отсутствует, в 17-18 нед про­водится амниоцентез (при установленном методом УЗИ женском поле плода) для определения экспрессии гена адреногенитального синдрома (по результатам амниоцентеза). Если установлен мужской пол плода, инвазивную диагностику проводить нецелесообразно, так как лечение дексаметазоном отменяется. Лечение продолжают до конца беременности, если плод - девочка с выявленным геном адреногенитального синдрома. Если плод - мальчик или девочка - не носитель гена адреногенитального синдрома, прием дексаметазона нужно прекратить.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

В настоящее время известно, что около 80% всех ра­нее необъяснимых случаев повторных потерь беременно­сти (после исключения генетических, анатомических, гор­мональных причин) связано с иммунными нарушениями [2, 13, 15, 20]. Выделяют аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, ведущие к привычному невынашиванию бе­ременности.

При аутоиммунных нарушениях мишенью действия иммунной системы становятся собственные ткани ма­теринского организма, т.е. имеет место направленность иммунного ответа против собственных антигенов. В этой ситуации плод страдает вторично в результате поврежде­ния материнских тканей.

При аллоиммунных нарушениях иммунный ответ жен­щины направлен против антигенов эмбриона/плода, по­лученных от отца и поэтому потенциально чужеродных для организма матери.

К аутоиммунным нарушениям, наиболее часто встре­чающимся у пациенток с привычным выкидышем, от­носят наличие в сыворотке антифосфолипидных, антитиреоидных, антинуклеарных аутоантител. Установлено, что у 31% женщин с привычным невынашиванием вне бе­ременности обнаруживают аутоантитела к тиреоглобулину, пероксидазе щитовидной железы [thyroidmicrosomal (thyroidperoxidase) autoantibodies]; в этих случаях риск самопроизвольного выкидыша в I триместре беремен­ности возрастает до 20% [30, 31]. При привычном не­вынашивании беременности наличие антинуклеарных и антитиреоидных антител указывает на необходимость дальнейшего обследования для выявления аутоиммунно­го процесса и верификации диагноза.

Общепризнано в настоящее время, что к гибели эм­бриона/плода приводит такое аутоиммунное состояние, как антифосфолипидный синдром [9, 24, 28].

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Эпидемиология

По данным американских авторов, частота анти-фосфолипидного синдрома в популяции достигает 5%. Среди пациенток с привычным невынашиванием бе­ременности антифосфолипидный синдром составляет 27-42%, по данным других исследователей - 30-35%, причем без лечения гибель эмбриона/плода наблюдают у 85 -90% женщин, имеющих аутоантитела к фосфолипидам [24, 28]. Частота встречаемости вторичного антифосфолипидного синдрома у женщин в 7-9 раз выше, чем у мужчин, что, вероятно, связано с большей пред­расположенностью женщин к системным заболеваниям соединительной ткани.

Исключительная важность терапии антифосфолипидного синдрома заключается в том, что основным ослож­нением заболевания становятся тромбозы [9, 10, 28]. Особенно важно, что 22% женщин с антифосфолипидным синдромом имеют в анамнезе тромбоз, 6,9% - тромбоз мозговых сосудов. Кроме того, 24% всех тромботических осложнений приходится на период беременности и по­слеродовой период.

Опасность тромботических осложнений возрастает в течение беременности и в послеродовом периоде, так как возникает физиологическое повышение коагуляционного потенциала крови на фоне гиперволемии.

Классификация

Выделяют первичный и вторичный антифосфолипидный синдром.

Развитие вторичного антифосфолипидного синдрома связано с аутоиммунными, онкологическими, инфекцион­ными заболеваниями, а также с воздействием некоторых лекарственных препаратов и токсичных веществ.

Первичным считают антифосфолипидный синдром, когда отсутствуют перечисленные выше заболевания и состояния.

Отдельно выделяют катастрофический антифосфолипидный синдром, характеризующийся внезапно воз­никающей и быстро развивающейся полиорганной не­достаточностью, чаще всего в ответ на провоцирующие факторы (инфекционные заболевания или оперативные вмешательства). Для катастрофического антифосфолипидного синдрома характерны острый респираторный дистресс-синдром, нарушение мозгового и коронарного кровообращения, ступор, дезориентация; возможно раз­витие острой почечной и надпочечниковой недостаточ­ности, тромбозов крупных сосудистых магистралей. Без своевременно проведенного лечения летальность дости­гает 60%.

Диагностика

В настоящее время широко распространены клиниче­ские и лабораторные критерии диагностики антифосфолипидного синдрома, принятые на VIII Международном симпозиуме, посвященном антифосфолипидным анти­телам, в Саппоро (Япония) в 1998 г. с поправками в Сиднее.

Клинические критерии антифосфолипидного синдрома:

■ сосудистые тромбозы: один или несколько клини­ческих эпизодов венозных, артериальных тромбо­зов или тромбозов мелких сосудов любой локали­зации, подтвержденных данными допплерометрии или гистологическим исследованием, причем при гистологическом исследовании тромбоз не должен сопровождаться признаками воспаления сосуди­стой стенки (васкулитом);

■ патология беременности:

■ не менее одной необъяснимой антенатальной гибе­ли морфологически нормального плода (подтверж­денной ультразвуковым или патоморфологическим исследованием) на сроках более 10 нед гестации;

■ не менее одних преждевременных родов морфоло­гически нормальным плодом до 34 нед беременно­сти в связи с тяжелым течением преэклампсии или выраженной плацентарной недостаточностью;

■ не менее трех необъяснимых самопроизвольных выкидышей до 10-й недели беременности после исключения анатомических аномалий, гормональ­ных нарушений у матери, хромосомной патологии родителей.

Лабораторные критерии антифосфолипидного син­дрома:

■ выявление в крови содержания антикардиолипиновых иммуноглобулинов класса G (IgG) и (или) им­муноглобулинов класса М (IgM) в среднем или вы­соком титре (повышение как минимум двукратное) с интервалом в 12 нед стандартизированным мето­дом иммуноферментного анализа для измерения 2-гликопротеинзависимых антител к кардиолипину;

■ определение волчаночного антикоагулянта в плаз­ме (повышение как минимум двукратное) с интер­валом минимум в 12 нед по методикам, согласно рекомендациям Международного общества тромбоза и гемостаза, включающим следующие этапы:

■ установление факта удлинения фосфолипидзависимой фазы свертывания крови по результатам скрининговых тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), као­линовое время, тест Рассела с разведением, протромбиновое время с разведением;

■ невозможность откорректировать удлиненное время скрининговых тестов путем смешивания с нормаль­ной бестромбоцитарной плазмой;

■ укорочение времени скрининговых тестов или его нормализация после добавления в исследуемую плазму избытка фосфолипидов и исключение дру­гих коагулопатий, например наличия ингибитора фактора VIII или гепарина;

■ определение аутоантител к β2-гликопротеину дву­кратно с интервалом 12 нед.

Диагноз "антифосфолипидный синдром" достове­рен при наличии по крайней мере одного клинического и одного лабораторного критерия.

Предположить антифосфолипидный синдром мож­но при наличии аутоиммунных заболеваний, привычно­го невынашивания беременности, при раннем развитии преэклампсии, плацентарной недостаточности, задержки роста плода, тромбоцитопении неясной этиологии, ложноположительных реакций Вассермана.

Другие клинические проявления антифосфолипидного синдрома:

■ кожные проявления (сетчатое ливедо, акроцианоз, хронические язвы голеней, фотосенсибилизация, дискоидная сыпь, капилляриты);

■ неврологические проявления (мигрень, хорея, эпи­лепсия);

■ эндокардит;

■ серозиты (плеврит, перикардит);

■ асептический некроз головки бедренной кости;

■ нарушения функции почек (протеинурия, цилиндрурия);

■ аутоиммунная тромбоцитопения (петехиальная сыпь) [1, 34, 52].

Лечение

В мировой литературе описаны следующие направ­ления медикаментозной терапии антифосфолипидного синдрома:

■ коррекция системы гемостаза антикоагулянтами и антиагрегантами [5, 17], которая является во мно­гих странах стандартом лечения при антифосфолипидном синдроме;

■ монотерапия ацетилсалициловой кислотой; монотерапия гепарином натрия;

■ внутривенное введение иммуноглобулинов.

В пилотном исследовании "Bemiparin versus low dose aspirin for management of recurrent early pregnancy losses due to antiphospholipd antibody syndrome", выполнен­ном S. Alalaf (Arch. Gynecol. Obstet., 2012, 285: 641-647), изучено сравнение акушерских осложнений и частоты живорождений у женщин с привычным невынашиванием, вызванным антифосфолипидным синдромом, при лече­нии низкомолекулярными гепаринами или низкодозированной ацетилсалициловой кислотой в монотерапии. Результаты исследования показали, что использование низкомолекулярных гепаринов второго поколения (бемипарина) у пациенток с плацентарной недостаточностью вследствие антифосфолипидного синдрома повышает частоту живорождений по сравнению с таковой в слу­чае применения низкодозированной ацетилсалициловой кислоты - данный показатель в группе бемипарина соста­вил 86,25% по сравнению с 72,13% в группе низкодозированной ацетилсалициловой кислоты.

Без проведения терапии рождение жизнеспособных детей наблюдают лишь в 6% случаев.

В последние годы зарубежными авторами предпри­няты попытки разделения пациенток с антифосфолипидным синдромом на группы на основании анамнестических данных с последующим назначением схем лечения.

Так, у женщин с классическим антифосфолипидным синдромом с тромбозами в анамнезе обязательно назна­чение терапии гепарином натрия с ранних сроков бере­менности (с момента визуализации плодного яйца) под контролем коагуляционных тестов.

При потере плода, но без сосудистых тромбозов в анамнезе используют антикоагулянтную и антиагрегантную терапию в низких, поддерживающих дозах (ге­парин натрия в дозе 10 000 МЕ/сут, низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах, ацетилсалициловая кислота до 100 мг/сут во II триместре беременности).

Циркуляция антител к кардиолипину даже в высоких титрах без тромбозов в анамнезе и невынашивания бере­менности не требует медикаментозной терапии, показано только наблюдение.

В настоящее время использование больших доз глюкокортикоидов (40-60 мг/сут) признано неоправданным в связи с высоким риском развития побочных эффектов.

В отдельных случаях при вторичном антифосфолипидном синдроме или при наличии аутоиммунной тромбоцитопении рекомендовано применение глюкокортикоидной терапии в низких и средних дозах (5-15 мг в пересчете на преднизолон) в течение всей беременности и 10-15 дней послеродо­вого периода с последующей постепенной отменой.

Особое внимание следует уделять коррекции наруше­ний гемостаза. Контроль показателей гемостаза проводят 1 раз в 2 нед, во время подбора терапии - по показаниям.

Применение низкомолекулярных гепаринов остает­ся одним из главных методов патогенетической терапии антифосфолипидного синдрома.

При применении низкомолекулярных гепаринов зна­чительно реже развивается такое грозное осложнение, как гепарининдуцированная тромбоцитопения, связан­ная с иммунным ответом на образование комплекса "ге­парин-антигепариновый фактор тромбоцитов".

Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени вы­зывают остеопороз даже при длительном использовании, что делает более безопасным и обоснованным их приме­нение во время беременности.

В целях предотвращения остеопороза назначают пре­параты кальция - 1500 мг/сут кальция карбоната в соче­тании с колекальциферолом.

Низкомолекулярные гепарины реже, по сравнению с гепарином натрия, вызывают геморрагические ослож­нения, и эти осложнения менее опасны. Инфильтрация и болезненность, гематомы, обычные при инъекциях гепа­рина натрия, значительно менее выражены при использо­вании низкомолекулярных гепаринов, поэтому пациентки переносят их легче, что делает возможным длительное применение препаратов [1, 4, 9, 10].

В отличие от обычного гепарина натрия низкомолеку­лярные гепарины, как правило, не стимулируют и не уси­ливают агрегацию тромбоцитов, а наоборот, ослабляют ее, что делает предпочтительным их применение с целью профилактики тромбозов.

Низкомолекулярные гепарины сохранили положи­тельные качества гепарина натрия. Крайне важно, что они не проникают через плацентарный барьер и их мож­но применять для профилактики и лечения у беремен­ных без отрицательных последствий для плода и ново­рожденного.

В настоящее время разрешены и наиболее примени­мы в акушерской практике низкомолекулярные гепарины I поколения - надропарин кальция, далтепарин натрия, эноксипарин и низкомолекулярные гепарины второго поколения - бемипарин натрия. В соответствии с кон­кретной клинико-гемостазиологической ситуацией ис­пользуются профилактические или лечебные дозы нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина (табл. 2).

Дополнительно к антикоагулянтной, при наличии по­вышенной агрегации тромбоцитов, используется терапия дипиридамолом (в суточной дозе от 75 до 225 мг в зави­симости от клинической ситуации и лабораторных пока­зателей).

Однако комплексная терапия не всегда приводит к желаемому результату из-за возможного развития не­переносимости лекарственных средств, недостаточной эффективности используемых доз, а также вследствие возникновения побочных эффектов. Кроме того, суще­ствует категория больных, резистентных к лекарственной терапии.

Плазмаферез обладает рядом специфических эффек­тов. Он способствует детоксикации, коррекции реоло­гических свойств крови, иммунокоррекции, повышению чувствительности к эндогенным и медикаментозным ве­ществам. Это создает предпосылки для его использова­ния у больных с антифосфолипидным синдромом [17].

Применение плазмафереза вне беременности позво­ляет снизить активность аутоиммунного процесса, нор­мализовать нарушения гемостаза, так как беременность становится критическим периодом для течения антифосфолипидного синдрома в связи с развитием у этих паци­енток гиперкоагуляции.

Показания к проведению плазмафереза во время бе­ременности:

■ высокая активность аутоиммунного процесса;

■ хронический синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, не поддающийся кор­рекции медикаментозными средствами;

■ аллергические реакции на введение антикоагулян­тов и антиагрегантов.

Методика проведения плазмафереза включает эксфузию за 1 сеанс 30% объема циркулирующей плазмы, что составляет 600-900 мл. Плазмозамещение проводят кол­лоидными и кристаллоидными растворами. Соотношение объема удаляемой плазмы и объема плазмозамещающих растворов составляет у небеременных 1:1, а у беремен­ных 1:1,2 с введением 100 мл 10% раствора альбумина. Плазмаферез - эффективный метод лечения пациенток с антифосфолипидным синдромом, который можно ис­пользовать в комплексе с различными медикаментозны­ми средствами.

В последние годы большой интерес вызывают моле­кулярные механизмы взаимосвязи магния и тромбофилий у беременных, а также возможности применения органи­ческих солей магния (цитрата и пидолата) в сочетании с пиридоксином. Показано, что магний является не толь­ко дезагрегантом, но и умеренным антикоагулянтом, в том числе за счет препятствия активации кальцием внешнего и внутреннего путей коагуляции [5].

Обследование и медикаментозную подготовку паци­енток с антифосфолипидным синдромом необходимо проводить до наступления беременности. Обследование начинают со сбора анамнеза, обращая внимание на поте­ри беременности на разных сроках, развитие преэклампсии, гипотрофии плода, плацентарной недостаточности, тромбозов различной локализации. Следующий этап определение содержания волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и гемостазиологический кон­троль. При положительной пробе на волчаночный анти­коагулянт и наличии антител к кардиолипину исследо­вание необходимо повторить через 6-8 нед. В течение этого времени следует провести обследование и лече­ние инфекций, передаваемых половым путем, а также комплексное обследование, включающее гормональный профиль, гистеросальпингографию, УЗИ, генетическое консультирование. При повторных положительных те­стах на волчаночный антикоагулянт и наличии измене­ний в параметрах гемостазиограммы лечение необхо­димо начинать вне беременности. Терапию подбирают индивидуально в зависимости от активности аутоиммун­ного процесса, она включает антиагреганты, антикоагу­лянты, при необходимости - лечебный плазмаферез вне беременности.

Ведение беременности

■ С ранних сроков беременности проводят контроль активности аутоиммунного процесса, включающий определение содержания в крови волчаночного антикоагулянта, антифосфолипидных антител, антикардиолипиновых антител, гемостазиологический контроль с индивидуальным подбором доз антикоагулянтных, антиагрегантных и в отдельных редких случаях глюкокортикоидных препаратов.

■ Пациенткам с привычным выкидышем, страдающим антифосфолипидным синдромом, назначаются гестагенные препараты: дидрогестерон в суточной дозе 20 мг (по 10 мг 2 р/сут) до срока 20 нед бере­менности с последующим постепенным снижением дозы.

■ При проведении антикоагулянтной терапии в пер­вые 3 нед необходим еженедельный клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов для своевременной диагностики тромбоцитопении, в дальнейшем - не реже 1 раза в 2 нед.

■ Ультразвуковую фетометрию проводят для контроля темпов роста и развития плода, с 16-й недели бере­менности фетометрию проводят с 3-4-недельным интервалом для контроля темпов роста плода и ко­личества околоплодных вод.

■ Во II триместре беременности проводят обследо­вание и лечение инфекций, передаваемых половым путем, контролируют состояние шейки матки.

■ Во II и в III триместрах исследуют функции печени и почек: определяют наличие протеинурии, уровни креатинина, мочевины, активность ферментов -аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы.

■ Ультразвуковую допплерометрию применяют для своевременной диагностики и лечения проявлений плацентарной недостаточности, а также для оценки эффективности проводимой терапии.

■ Кардиотокография с 33-й недели беременности служит для оценки состояния плода и выбора срока и метода родоразрешения.

■ В родах необходим тщательный кардиомониторный контроль в связи с хронической внутриутробной гипоксией плода той или иной степени выражен­ности и возможностью развития острой гипоксии плода на ее фоне, а также из-за повышенного ри­ска отслойки нормально расположенной плаценты.

■ Осуществляют наблюдение за состоянием родиль­ниц, так как именно в послеродовом периоде воз­растает риск тромбоэмболических осложнений. При верифицированном диагнозе антифосфолипидного синдрома лечение низкомолекулярными гепаринами должно быть продолжено в течение 6 нед послеродового периода. Лечение низкомо­лекулярными гепаринами не является противопо­казанием для грудного вскармливания.

Хирургическое лечение

Необходимость в хирургическом лечении возникает при тромбозах во время беременности и в послеродовом периоде. Вопрос о необходимости хирургического лече­ния, в том числе о постановке кава-фильтра для профи­лактики тромбоэмболии легочной артерии, решают со­вместно с сосудистыми хирургами.

Обучение пациентки

Если у пациентки установлен диагноз "антифосфолипидный синдром", ее необходимо проинформировать о необходимости лечения во время беременности и про­ведения мониторинга за состоянием плода. При появле­нии признаков венозного тромбоза сосудов ног - покрас­нения, отека, болезненности по ходу вен - нужно срочно обратиться к врачу.

Показания к консультации у других специалистов

Пациенток с тромбозами в анамнезе акушеры-гинекологи ведут совместно с сосудистыми хирургами. При возникновении венозных тромбозов в послеродо­вом периоде вопрос о замене прямых антикоагулянтов (гепарин натрия) на непрямые (антагонист витамина K -варфарин) и о продолжительности антитромботического лечения решают совместно с гематологом и сосудистым хирургом. В случае возникновения тромбоза мозговых сосудов, печеночной недостаточности (тромбоз пече­ночных вен - синдром Бадда-Киари), тромбоза мезентериальных сосудов (некроз кишечника, перитонит), нефротического синдрома, почечной недостаточности, тромбоза артерий сетчатки необходимы консультации невролога, гепатолога, нефролога, хирурга, ревматолога, окулиста и др.

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ

Пациентам с антифосфолипидным синдромом с со­судистыми тромбозами необходимы контроль гемостаза и наблюдение у сосудистого хирурга, ревматолога и после завершения беременности. Вопрос о целесообразности и длительности терапии антикоагулянтами и антиагрегантами (включая ацетилсалициловую кислоту и варфарин) решают индивидуально.

АЛЛОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ

В настоящее время к аллоиммунным процессам, веду­щим к отторжению плода, относят:

■ наличие у супругов повышенного (>3) количества общих антигенов системы главного комплекса гистосовместимости (часто наблюдают при родствен­ных браках);

■ низкий уровень блокирующих факторов в сыворотке матери; повышенное содержание естественных клеток-киллеров (NK-клеток CD56, CD16) в эндоме­трии и периферической крови матери как вне, так и во время беременности [6, 20, 21];

■ высокие уровни ряда цитокинов в эндометрии и сы­воротке крови, в частности g-интерферона, фактора некроза опухоли α, интерлейкина-1 и -2 [37, 38].

В настоящее время аллоиммунные факторы, ведущие к ранним потерям беременности, и пути коррекции ука­занных выше состояний находятся в стадии изучения. Нет единого мнения о методах терапии. По данным одних исследователей [21], активная иммунизация лимфоцита­ми неэффективна, другие авторы [17, 26] описывают зна­чимый положительный эффект при такой иммунизации и лечении иммуноглобулинами.

В настоящее время в качестве одного из иммуномодулирующих средств в ранние сроки беременности рассма­тривают прогестерон. Иммуномодулирующая активность дидрогестерона и натурального прогестерона является одним из ключевых механизмов сохранения беременно­сти. В частности, в исследованиях доказана роль дидрогестерона у женщин с привычным выкидышем в I триме­стре беременности при повышенном уровне CD56-клеток в эндометрии.

ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ

К тромбофилическим состояниям во время беремен­ности, приводящим к привычному невынашиванию, отно­сят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий [5, 9, 17].

■ Дефицит антитромбина III.

■ Мутация гена фактора V Лейден.

■ Дефицит протеина С.

■ Дефицит протеина S.

■ Мутация гена протромбина G20210A.

■ Гипергомоцистеинемия.

Обследование для выявления редких причин тромбофилии необходимо, если наблюдались следующие явления:

■ тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;

■ достоверные эпизоды венозных и (или) артериаль­ных тромбозов в возрасте до 40 лет;

■ рецидивирующие тромбозы у пациентки и ближай­ших родственников;

■ тромбоэмболические осложнения при беременно­сти и после родов при использовании гормональ­ной контрацепции;

■ повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслой­ки плаценты;

■ раннее начало преэклампсии, HELLP-синдром (от англ.: Н - hemolysis - гемолиз, EL - еlеvated liver enzymes - повышение активности ферментов пе­чени, LP - low рlаtelet aunt - тромбоцитопения).

ДЕФИЦИТ АНТИТРОМБИНА III

Антитромбин III - эндогенный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной актив­ности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первич­ная структура антитромбина III состоит из 432 аминокис­лот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факто­ры ХIIа, XIa, Xa, IXa, VIIIa, калликреин и тромбин.

В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит анти­тромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Боль­шинство носителей этой патологии - гетерозиготы, го­мозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений.

В настоящее время описано до 80 мутаций гена, рас­положенного на длинном плече хромосомы 1. Частота этой патологии сильно отличается у разных этнических групп.

У европейского населения частота дефицита анти­тромбина III составляет 1:2000-1:5000; по некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита анти­тромбина III составляет 3-8%.

Различают два типа наследственного дефицита анти­тромбина III:

■ I тип - снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;

■ II тип - снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции.

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

■ тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);

■ привычное невынашивание беременности;

■ антенатальная гибель плода;

■ тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов.

Функциональную активность антитромбина III опре­деляют по способности образца плазмы ингибировать из­вестное количество тромбина или фактора Ха, добавлен­ного к образцу в присутствии или отсутствии гепарина.

При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоци­тов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет харак­терного адекватного увеличения АЧТВ.

В норме уровень антитромбина III составляет 85­110%. При беременности он несколько снижен и состав­ляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациентки погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составля­ют противотромботические средства. При наличии сим­птомов тромбофилии лечение абсолютно необходимо. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия, бемипарин натрия).

При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистент-ность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препараты выбора - низкомолеку­лярные гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомен­дован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

ДЕФИЦИТ ПРОТЕИНА С

Протеин С - эндогенный антикоагулянт, зависимый от витамина K гликопротеин, синтезируется в печени в не­активной форме.

Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Va и VIIIa, важный регулятор активности тромбина на по­верхности эндотелия. Протеин С активируется при взаи­модействии тромбина с тромбомодулином. Активность протеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Va и VIIIa в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составля­ет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мута­цией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V.

Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди пациенток с тромбоза­ми и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно в 10% случаев.

Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носи­телей составляет 30-60% нормы, гомозиготные - практи­чески не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Различают два типа наследственного дефицита про­теина С:

■ I тип - снижение количества протеина С;

■ II тип - снижение активности протеина С при его нормальном уровне.

Клинические проявления дефицита протеина С:

■ привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);

■ венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;

■ некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);

■ повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;

■ практическое отсутствие артериальных тромбозов.

ДЕФИЦИТ ПРОТЕИНА S

Протеин S - неферментный кофактор протеина С в инактивации факторов Va и VIIIa, обладает своей не­зависимой от протеина С антикоагулянтной активно­стью.

Протеин S, так же как и протеин С, зависим от вита­мина K и синтезируется в печени. В крови он существу­ет в двух формах - свободного протеина S и связанного с компонентом системы комплемента 4 (С4).

В норме 60-70% протеина S связано с С4 - регулято­ром классического пути системы комплемента. Степень связывания протеина S с С4 регулирует содержание сво­бодного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С.

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80­120%. При беременности уровень и свободного, и свя­занного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде.

Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, гомозиготные носители редки. Обнаружено, что ген про­теина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Различают 2 типа наследственного дефицита проте­ина S:

■ I тип - уровень свободного протеина S снижен, свя­занный с С4 - в пределах нормы;

■ II тип - снижение уровня и свободного, и связан­ного протеина S.

По данным исследователей, частота потери беремен­ности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамо­роженную плазму в сочетании с гепарином натрия. Вне беременности при тромбофилии длительное время при­меняют варфарин.

МУТАЦИЯ ГЕНА ФАКТОРА V ЛЕЙДЕН

Мутация фактора V (лейденовская мутация, рези­стентность к протеину С) - наиболее частая генетическая причина тромбофилии у европейского населения.

Ген фактора V находится в хромосоме 1, рядом с геном антитромбина. Мутация гена ведет к тому, что в факторе V происходит замена аминокислоты аргинина на глутамин в позиции 506. Именно эта точка служит местом действия активированного протеина С на фактор V. Вследствие замены аминокислот фактор V не активирует протеин С, и в результате этого не происходит деградации факторов Va и VIIIa, а это, в свою очередь, приводит к тромбозам.

При мутации гена фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, но в более старшем возрасте, чем при де­фиците антитромбина III и протеинов С и S. Риск тромбо­зов при резистентности к протеину С чрезвычайно велик. Среди пациенток с этим осложнением частота лейденовской мутации составляет 25-40%. При этой мутации риск тромбозов почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при го­мозиготном носительстве - почти в 90 раз.

Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность.

По данным M. Kupferminc и соавт. (1999), 25-50% па­циенток с отслойкой плаценты - носители лейденовской мутации. Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активирован­ного протеина С и с ним. Если АЧТВ изменяется незначи­тельно при добавлении активированного протеина С, то это указывает на резистентность к активированному про­теину С. Однако у пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с нали­чием антифосфолипидного синдрома. В связи с этим бо­лее рационально определять мутацию гена методом ПЦР.

До настоящего времени нет контролируемых рандо­мизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации. Однако можно рекомендовать следующую тактику.

■ При острых тромбозах во время беременности - ге­парин натрия внутривенно в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низ­комолекулярный гепарин - далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ разделенные на 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.

■ При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии - низко­молекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности [9].

■ После родов - гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как в это время максимален риск тромбоэмболии [9, 17].

МУТАЦИЯ ГЕНА ПРОТРОМБИНА G20210A

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует об­разование фибрина из фибриногена. Полагают, что данная мутация среди наследственных тромбофилий составляет 10-15%, но встречается примерно 1-9% мутаций без тром­бофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мута­цию протромбина обнаруживают у 6-7%. Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР. Согласно современным данным, мутации гена протромбина и фактора V часто сочетаются; в таких случаях характерны очень ранние тромбозы - в возрасте 20-25 лет с увеличением тромбоэмболических осложне­ний при беременности и после родов.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромби­на такие же, как и у пациенток с мутацией фактора V.

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ

Гипергомоцистеинемия - мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механиз­мов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть на­следственными и приобретенными. Среди наследствен­ных факторов различают дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Гомоцистеин образуется из метионина путем трансметиленовых реакций. Ключевые ферменты в метаболизме гомоцистеина - цистотионин-р-синтетаза и метилентетрагидрофолатредуктаза. При этом необходимо присут­ствие кофакторов - пиридоксина и цианкобаламина -и субстрата - фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность этих ферментов снижается и нарушает­ся метаболизм гомоцистеина, а его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у лю­дей без мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме -5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития централь­ной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объ­ясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позво­ляет снизить их возникновение.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого факто­ра и фактора XII) и (или) ингибиторов свертывания крови.

Гипергомоцистеинемия наиболее эффективно коррек­тируется фолиевой кислотой с сочетании с цианокобаламином и пиридоксином. При этом, как показывают данные метаанализа, данный эффект является дозозависимым, при­чем наиболее оптимальной дозой фолиевой кислоты для снижения уровня гомоцистеина является доза 800 мкг/сут. Интересно, что повышение дозы до нефизиологичных 2 мг и5мгне приводит к заметному повышению эффекта. Доза 800 мкг фолиевой кислоты в составе витаминно-минерального комплекса Элевит Пронаталь является опти­мальной для снижения гипергомоцистениемии [40].

Исходя из причин развития гипергомоцистеинемии доза 800 мкг фолиевой кислоты является достаточной для большинства женщин с нормально протекающими процессами метаболизма фолатов и для женщин-гетерозигот по гену метилентетрагидрофолат- (МТГФ) редуктаза. Вы­раженное нарушение фолатного обмена, обусловленное резко сниженной активностью МТГФ редуктазы у женщин-гомозигот, требует лечебных доз фолиевой кислоты - до 5 мг в сутки.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ПРИЧИНЫ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Роль инфекционного фактора как причины привыч­ного выкидыша в настоящее время широко дискутируется. Известно, что при первичном инфицировании на ранних сроках беременности возможны несовместимые с жиз­нью повреждения эмбриона, что ведет к спорадическому самопроизвольному выкидышу. Однако вероятность ре­активации инфекции в тот же срок с исходом в повтор­ные потери беременности ничтожно мала. Исследова­ния последних лет показали, что у большинства женщин с привычным выкидышем и наличием хронического эндо­метрита отмечают преобладание в эндометрии не менее 2-3 видов облигатно-анаэробных микроорганизмов и ви­русов [14, 19].

По данным В.М. Сидельниковой и соавт., у женщин, страдающих привычным невынашиванием, вне беремен­ности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован в 73,1% случаев, и в 86,7% наблюдали персистенцию условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии, что, безусловно, может служить причиной активации иммунопатологических процессов [17].

Бактериально-вирусная колонизация эндометрия, как правило, - следствие неспособности иммунной системы и неспецифических защитных сил организма (системы комплемента, фагоцитоза) полностью элиминировать ин­фекционный агент и ограничения его распространения за счет активации Т-лимфоцитов (Т-хелперов, естественных киллеров) и макрофагов. Во всех перечисленных выше случаях возникает персистенция микроорганизмов, ха­рактеризующаяся привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т-хелперов, синтезирующих различные цитокины. По-видимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, необходимой для форми­рования защитного барьера и предотвращения отторже­ния наполовину чужеродного плода [7, 14].

В этой связи до беременности у женщин с привычным невынашиванием необходимо исключить диагноз хрони­ческого эндометрита. Для постановки или исключения этого диагноза используют биопсию эндометрия на 7-8-й день менструального цикла с проведением гистологиче­ского исследования, ПЦР и бактериологического иссле­дования материала из полости матки. При верификации диагноза проводят лечение хронического эндометрита согласно стандартам лечения воспалительных заболева­ний органов малого таза.

ЛЕЧЕНИЕ УГРОЖАЮЩЕГО ВЫКИДЫША У ПАЦИЕНТОК С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ

На ранних сроках беременности при возникновении тянущих, ноющих болей в низу живота и пояснице, сукро­вичных или кровянистых выделений из половых путей у женщин с привычным выкидышем наряду с патогенети­ческой терапией необходимо провести лечение, направ­ленное на нормализацию тонуса матки. До 12-й недели беременности лечение включает следующее:

■ полупостельный режим;

■ физический и половой покой;

■ спазмолитические препараты:

■ дротаверин в дозе 40 мг 2-3 раза в сутки внутри­мышечно или 40 мг 3 раза в сутки внутрь или

■ папаверин в дозе 20-40 мг 2 раза в сутки ректально или 40 мг 2-3 раза в сутки внутрь;

■ препарат цитрата магния - в 1 таблетке содержится магния цитрат 618,43 мг, что соответствует 100 мг магния (Mg++) в сочетании с пиридоксином 10 мг; средняя суточная доза 4 таблетки - по 1 таблетке утром и днем и 1-2 таблетки вечером.

Длительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от симптомов угрозы прерывания бере­менности.

При наличии частичной отслойки хориона или пла­центы (до 20-й недели беременности) наряду со спазмо­литической проводят гемостатическую терапию препаратами кальция в дозе 1000 раза в сутки, этамзилатом в дозе 250 мг 3 раза в сутки внутрь или при выраженном крово­течении по 250 мг 3 раза в сутки внутримышечно.

При обильных кровянистых выделениях с гемостатической целью применяют транексамовую кислоту внутри­венно капельно по 5-20 мл/сут (250-1000 мг) на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида с последующим переходом на таблетированную форму в дозе 500 мг 3 раза в сутки до прекращения кровянистых выделений.

При возникновении выраженных тонических сокраще­ний матки в срок 16-20 нед беременности при неэффек­тивности спазмолитических препаратов применяют индометацин ректально или перорально в дозе не более 200 мг/ сут, на курс не более 1000 мг: 1-й день - 200 мг (по 50 мг 4 раза в сутки в таблетках или по 1 суппозиторию 2 раза в сутки), 2-3-й день - по 50 мг 3 раза в сутки, 4-6-й день -по 50 мг 2 раза в сутки, 7-8-й день - 50 мг на ночь.

ПРОГНОЗ

По данным 2-го акушерского отделения патологии беременности (невынашивания беременности) ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, при выявлении при­чины, коррекции нарушений вне беременности, монито­ринге во время беременности рождение жизнеспособных детей у пар с привычным невынашиванием достигает 95-97%. По данным мировой литературы, положительные результаты составляют около 70%.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акушерство. Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савелье­вой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1218 с.

2. Александрова Н.В., Баев О.Р. Ранние этапы становления системы "мать-плацента-плод" // Акуш. и гин. 2011. № 8. С. 4-10.

3. Благодатских Е.Г. Использование циркулирующих ДНК и мРНК для неинвазивного пренатального определе­ния пола, резус фактора и диагностики синдрома Дауна у плода : автореф. дис. . канд. биол. наук. 2010. 23 с.

4. Краснопольский В.И. , Серова О.Ф. , Титченко Л.И. и др. Ведение беременности у женщин с невынашиванием в анамнезе / Пособие для врачей МЗ МО. М., 2007. 24 с.

5. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. и др. Маг­ний и тромбофилия беременных: молекулярные механиз­мы и доказательная медицина // Рос. вестн. акуш.-гин. 2009.№ 6. С. 75-80.

6. Серова О.Ф. , Тамазян Г.В. , Соваев Н.И. и др. Клиническое значение морфофункционального состояния эндометрия при нарушениях репродуктивной функции // Вопр. гин., акуш. и перинатол. 2010. Т. 9, № 4. С. 43-48.

7. Лазарев А.П. , Серова О.Ф. , Зароченцева Н.В. и др. Ком­плексное лечение урогенитальных инфекций у женщин, страдающих невынашиванием беременности // Рос. вестн. акуш.-гин. 2005. № 5. С. 36-38.

8. Краснопольский В.И. , Шаповаленко С.А. , Логунова Л.С. и др. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у жен­щин с невынашиванием беременности // Рос. вестн. акуш.-гин. 2006. № 3. С. 66-71.

9. Макацария АД., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О. и др. Син­дром диссеминированного внутрисосудистого сверты­вания крови в акушерской практике - М.: Триада-Х, 2002. - 497 с.

10. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б. и др. Метаболический синдром и тромбофилия в акушер­стве и гинекологии. М.: МИА, 2006. 47 с.

11. Мельников В.А. , Маркелова А.Н. , Тороповский А.Н. и др. Неинвазивная диагностика резус-фактора и пола плода по крови беременной // Фундамент. исслед. 2011. № 11. С. 72-73.

12. Радзинский В.Е., Костин И.Н. Преждевременные роды // Акуш. и гин. 2009. № 4. С. 16-19.

13. Сотникова Н.Ю. , Воронин Д.Н. , Крошкина Н.В. и др. Роль IFNy в регуляции функциональной активности децедуальных естественных киллеров при беременности // Имму­нология. 2010. № 3. С. 136-139.

14. Юдаев В.Н., Серова О.Ф., Трифонова И.А. и др. Роль хро­нического эндометрита в генезе ранних репродуктивных потерь // Вестн. последиплом. мед. образов. 2010. № 1. С. 36-38.

15. Сельков С.А., Соколов Д.И. Иммунологические механиз­мы контроля развития плаценты // Журн. акуш. и жен. бол. 2010. Т. LIX. № 1. С. 6-10.

16. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Меньшикова Н.С. Иммунотропная терапия урогенитальных инфекций у бере­менных // Вестн. последиплом. мед. образов. 2009. № 1. С. 23-27.

17. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беремен­ности . М .: МИА, 2010. 536 с.

18. Федорова Н.И. Неинвазивное пренатальное определе­ние эмбриональной ДНК для оптимизации ведения бе­ременности при акушерской патологии : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2012. 23 с.

19. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2006. 38 с.

20. Aghajanova L., Hamilton A.E., Giudice L.C. Uterine receptivity to human embryonic implantation: histology, biomarkers, and transcriptomics // Semin. Cell Dev. Diol. 2008. Vol. 19. P. 204-211.

21. American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of alloimmunization during pregnancy. ACOG practice bulletin N 75, American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, 2006.

22. American College of Obstetricians and Gynecologists. Management of recurrent early pregnancy loss. ACOG practice bulletin N 24, American College of Obstetricians and Gynecologists. Washington, 2001.

23. American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Hyperandrogenic Disorders // Endocr. Pract. 2001. Vol. 7, N 2.

24. Chen L., Quan S., Ou X.H. et al. Decreased endometrial vascularity in patients with antiphospholipid antibodies-associated recurrent miscarriage during midluteal phase // Fertil. Steril. 2012. Vol. 98, N 6. P. 1495-1502.

25. Christiansen O.B., Nybo Andersen A.M., Bosch E. et al. Evidencebased investigations and treatments of recurrent pregnancy loss // Fertil. Steril. 2005. Vol. 83, N 4. P. 821-839.

26. Clark D.A., Coulam C.B. Introduction to special issue on implantation // J. Assist. Reprod. Genet. 2007. Vol. 24, N 7. Р. 282-283.

27. Daya S. Luteal support: progestogens for pregnancy protection // Maturitas. 2009. Vol. 65. Suppl. 1. P. 29-34.

28. Empson M., Lassere M., Craig J. et al. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. Vol. 18, N 2.

29. Grande M., Borrell A., Garcia-Posada R. et al. The effect of maternal age on chromosomal anomaly rate and spectrum in recurrent miscarriage // Hum. Reprod. - 2012. Vol. 27, N 10. P. 3109-3117.

30. Bea-man K.D., Ntrivalas E., Mallers T.M. et. al Immune etiology of recurrent pregnancy loss and its diagnosis // Am. J. Reprod. Immunol. 2012. Vol. 67, N 4. P. 319-325.

31. Kokcu A., Yavuz E., Celik H. et al. A panoramic view to relationships between reproductive failure and immunological factors // Arch. Gynecol. Obstet. 2012. Vol. 286, N 5. P. 1283-1289.

32. Langman's Medical Embryology. Thomas W. Sadler. Lippincott Williams and Wilkins, 2009. 414 p.

33. Lo W., Rai R., Hameed A. et al. The effect of body mass index on the outcome of pregnancy in women with recurrent miscarriage // J. Fam. Community Med. 2012. Vol. 19, N 3. P. 167-171.

34. Hill M. , Finning K. , Martin P. et. al Non-invasive prenatal determination of fetal sex: translating research into clinical practice // Clin. Genet. 2011. Vol. 80, N 1. P. 68-75.

35. Perrin C.W., Phyllis W. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxy-lase Deficiency // Endocr. Rev. 2000. Vol. 21, N 3. P. 245-291.

36. Porter T.F., Scott J.R. Evidence-based care of recurrent miscarriage // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2005. Vol. 19, N 1. P. 85-101.

37. Singh M., Chaudhry P., Asselin E. Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors // J. Endocrinol. 2011. Vol. 210. P. 5-14.

38. Nakashima A., Shima T. , Inada K. et. al. The Balance of the Immune System between T Cells and NK Cells in Miscarriage // Am. J. Reprod. Immunol. 2012. Vol. 67, N 4. P. 304-310.

39. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 206, N 124. P. 1-19.

40. Homocysteine Lowering Trialists Collaboration, Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 82, N 4. Р. 806-812.

41. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage // Gynecol.Endocrinol. 2015. Vol. 31, N 6. Р. 422-430.

42. Инструкция по применению лекарственного препарата Дюфастон® от 11.02.2016.