Ведение пациенток с одно- и многоплодной беременностью и привычным выкидышем в анамнезе

Резюме

Изложены результаты проспективного исследования, касающиеся течения и исходов беременностей у женщин с привычным выкидышем. Проанализированы частота гестационных осложнений и исходы беременностей у женщин с одно- и многоплодной беременностью [как самопроизвольно наступившей, так и после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)], проведенной с использованием препарата дидрогестерон до 20 нед беременности.

Получены результаты, свидетельствующие о благоприятных клинических исходах, касающихся пролон­гирования беременности и частоты поздних гестационных осложнений. Установлено, что прием дидрогестерона не способствует пролонгированию анеуплоидных беременностей. Удалось достичь пролонги­рования беременности до доношенного срока в 63,4-78% наблюдений, преждевременные роды заре­гистрированы в интервале 33-36 нед беременности с частотой 9,3% (при одноплодной беременности) и 24,1% (при многоплодии). Не отмечено достоверных различий в частоте осложнений между группами с самопроизвольным наступлением беременности и после ЭКО.

Ключевые слова:привычный выкидыш, преждевременные роды, гестагены, дидрогестерон, прогестерон, двойня, многоплодная беременность

Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018. № 2. С. 52-57. doi: 10.24411/2303-9698-2018-00015

В настоящее время вопросы лечения супружеских пар с привычным выкидышем (ПВ) продолжают активно обсуждаться. Согласно публикациям последних лет, среди причин, ведущих к бесплодию и ПВ, много общих факторов: анатомические, эндокринные, генетиче­ские, иммунные нарушения, мужской фактор бесплодия и ПВ [1].

Известно, что пациентки с ПВ составляют группу риска развития вторичного бесплодия после 3-й потери беремен­ности. Реализация акушерских, так называемых плацента-ассоциированных осложнений, - еще одна проблема женщин с повторными потерями беременности. Прежде всего речь идет о преждевременных родах, отслойках плаценты, пла­центарной недостаточности, задержке роста, антенатальной гибели плода, возможны также потери II триместра из-за истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) [1, 2].

В то же время при многоплодной беременности риски ранних и поздних выкидышей, преждевременных родов, плацентарной недостаточности, преэклампсии также за­метно возрастают. Сочетание ПВ и многоплодной беремен­ности - актуальная проблема в связи с субфертильностью женщин с ПВ, частым вторичным бесплодием и проведением программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у данной группы женщин [13]. Подобной ситуации способствует также тенденция к планированию беремен­ности в старшем репродуктивном возрасте и неоднократные репродуктивные неудачи [1, 4].

Одним из методов лечения пациенток с ПВ является те­рапия препаратами прогестерона [1, 3]. В настоящее время убедительно доказано, что дидрогестерон достоверно снижает частоту ранних потерь беременности у женщин с ПВ [5, 6]. Это послужило основанием для включения дидрогестерона в рекомендации Европейского общества по из­учению репродукции человека и эмбриологии (ESHRE -European Society of Human Reproduction and Embryology) для лечения женщин с ПВ [4]. Авторы рекомендаций, опи­раясь на результаты проведенных исследований и мета-анализов, утверждают, что вагинальный прогестерон не по­казал эффективности в лечении женщин с неоднократными потерями беременностей [4, 7, 8, 10]. Доказательная база по эффективности дидрогестерона у беременных с угро­жающим и с привычным выкидышем свидетельствует о до­стоверных положительных результатах в пролонгировании беременностей [5, 8-12]. Это послужило основанием для авторов рекомендаций включить именно дидрогестерон как наиболее эффективный гестаген в алгоритм лечения женщин с ПВ.

В отделении профилактики и терапии невынашивания беременности ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России с 2007 по 2017 г. проведено проспективное исследование.

Цель исследования - проанализировать частоту ослож­нений одноплодных и дихориальных многоплодных бере­менностей у женщин с ПВ на фоне приема дидрогестерона при самопроизвольном наступлении беременностей и после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Вне беременности всем парам проведено полное обсле­дование, отбор пациенток осуществляли на основании кри­териев включения/исключения.

Обследование супругов проводилось по следующей про­грамме:

кариотип супругов;

гормональное обследование;

ультразвуковое исследование органов малого таза;

обследование на антифосфолипидный синдром: проба на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, β2-гликопротеину, аннексину, про­тромбину;

исследование на гистосовместимость супругов (анти­гены системы HLA II класса);

генетическая предрасположенность к развитию тромбофилий.

Критерии включения: возраст женщин от 20 до 40 лет; ≥3 самопроизвольных прерываний беременностей от одного и того же партнера до 20 нед беременности или ≥2, если в каждом случае был доказан нормальный кариотип абортуса; нормальный кариотип партнеров; нормозооспермия супруга; регулярный менструальный цикл; отсутствие грубых гормональных нарушений и анатомических факторов потерь беременности; нормальный уровень антикардиолипиновых антител, отрицательная проба на волчаночный антикоагу­лянт, отсутствие антител к β2-гликопротеину; подписанная пациенткой форма информированного согласия на прове­дение исследования.

Критерии исключения: невозможность продолжить про­ведение всех мероприятий, запланированных в данном ис­следовании, со стороны пациента; желание пациента добро­вольно прекратить участие в исследовании.

Пациентки с ПВ были разделены на 2 группы в зависи­мости от наличия одно- или многоплодной беременности. 1-ю группу составили 118 женщин с ПВ и одноплодной бере­менностью [самопроизвольно наступившей (n=64) и после ЭКО (n=54)], 2-ю группу с двойнями [наступивших самопро­извольно (n=28) и в результате использования ВРТ (n=84)].

Дизайн исследования представлен на рисунке.

Все беременные наблюдались в научно-поликлиниче­ском отделении, при необходимости госпитализировались в акушерские отделения центра. Были проведены монито­ринг течения и исходов беременностей, анализ возника­ющих осложнений.

Все беременные до 20 нед получали дидрогестерон в дозе от 20 до 40 мг: профилактический прием в дозе 20 мг, при наличии угрозы прерывания беременности суточная доза увеличивалась до 40 мг. Препарат от­меняли после 20 нед, постепенно, по 5 мг в неделю, со­гласно инструкции [14]. У 73% женщин с многоплодной беременностью и у 37,3% пациенток с одноплодной по за­ключению врачебной комиссии и после подписания инфор­мированного согласия прием дидрогестерона был продолжен до 36 нед беременности.

Средний возраст женщин, включенных в исследование, составил 32,3±3,6 года. Всего в анамнезе было 5307 бере­менностей, из них 4920 выкидышей, в среднем - 4,4 потери на пациентку. В I триместре беременности суммарно про­изошло 91,7% всех потерь. Средний срок беременности, в ко­тором произошли выкидыши, составил 7,2±2,8 нед. У 77,7% женщин было 3-4 выкидыша, у 22,3% - 5-7 выкидышей. У 72,7% женщин, включенных в исследование, никогда не было родов (первичный ПВ), в 27,3% случаев имели место роды (вторичный ПВ).

Были проанализированы течение и исходы беременно­стей у женщин исследуемых групп.

Обращало на себя внимание, что не было достоверных различий в частоте угрожающего выкидыша, ранних вы­кидышей, частоте анеуплоидных беременностей у женщин со спонтанным наступлением беременности и пациентками после программ ВРТ.

По-видимому, наличие ПВ в анамнезе в большей мере определяет частоту осложнений I триместра беремен­ности, а не способ достижения беременности. Неразвиваю­щиеся беременности у женщин с ПВ встречались с частотой от 11,9 до 14,3%, причем более чем в половине случаев имели место анеуплоидии абортусов, установленные по данным цитогенетического анализа погибшего плодного яйца. Па­циентки исследуемых групп получали терапию дидрогестероном, что не воспрепятствовало элиминации генетически неполноценных эмбрионов (табл. 1).

При анализе частоты прерывания беременностей с нор­мальным кариотипом эмбриона установлено, что она коле­балась от 4,7 до 7,1%, достигая наибольшей частоты в под­группе со спонтанным наступлением дихориальной двойни. В этой же подгруппе частота самопроизвольной редукции эмбрионов была выше (7,1%) по сравнению с беременно­стями, наступившими после ЭКО.

Ожидаемо достоверно выше была частота ИЦН при много­плодной беременности. Такая высокая частота, по-видимому, была обусловлена неоднократными внутриматочными вмеша­тельствами у женщин с ПВ в сочетании с многоплодием [1, 4].

В целом, обобщая данные результаты, можно утверждать, что доля анеуплоидных беременностей в группах с одно-и многоплодной беременностью у женщин с ПВ достоверно не отличалась и составила 7,6 и 7,1% соответственно. Сум­марно неразвивающиеся беременности в группах при одно-и многоплодной беременностях встречались с равной ча­стотой - 12,7 и 12,5%, при этом самопроизвольные потери с нормальным кариотипом составили 5,1 и 5,4% соответ­ственно. Полученные данные согласуются с нашими преды­дущими результатами: на фоне проводимой терапии гестагенами (дидрогестероном) удается достичь минимизации потерь беременностей с нормальным кариотипом. Суммарно ИЦН встречалась в 2,4 раза чаще в группе с многоплодием (26,5 и 62,5% соответственно, р<0,001).

Была проанализирована частота осложнений второй поло­вины беременности и ее исходы у женщин исследуемых групп.

Как следует из данных, представленных в табл. 2, частота осложнений и исходов беременностей у женщин с ПВ и дихориальными двойнями в группах спонтанного наступления беременности и после ЭКО достоверно не отличалась. Веро­ятно, многоплодие и ПВ являются двумя факторами, опреде­ляющими частоту осложнений в большей мере, чем способ наступления беременности. Необходимо отметить, что бес­плодие у женщин, обратившихся для проведения программы ЭКО, было вторичным - во всех случаях ему предшествовало привычное невынашивание, а иногда и рождение ребенка. В этой связи фактор проведения ВРТ в нашем исследовании не оказал значимого воздействия на течение и исходы бе­ременностей. Данная тенденция прослеживалась и в группе с одноплодной беременностью.

Частота преждевременных родов была достоверно выше в группе с многоплодием, однако благодаря проводимой те­рапии (дидрогестерон, своевременная хирургическая кор­рекция ИЦН) сроки родоразрешения варьировали в интер­вале от 33 до 36 нед, что позволило достичь благоприятных перинатальных исходов.

Процент преэклампсии и плацентарной недостаточности был, как и ожидалось, достоверно выше в группе с многопло­дием, как и частота оперативного родоразрешения.

Высокая частота проведения кесарева сечения была обусловлена возрастом первородящих женщин, сроками родоразрешений и другими относительными показаниями (тазовое предлежание плода, офтальмологические заболе­вания и др.).

В целом, частота поздних гестационных осложнений была достоверно выше в группе с многоплодной беремен­ностью (табл. 3), однако проведение терапии позволило до­стичь своевременных родов у 78% женщин с одноплодной и у 63,4% пациенток с многоплодной беременностью. Пре­ждевременные роды отмечены в интервале 33-36 нед, т.е. в группах не было ранних преждевременных родов, что обусловлено наблюдением, терапией и мониторингом пока­зателей в течение всего гестационного процесса.

Обобщая результаты проведенного исследования, можно сделать следующие выводы:

1. Кровотечения в I триместре беременности - частое осложнение у женщин с ПВ: оно отмечено в 71-86% наблюдений. Тем не менее на фоне проводимой терапии дидрогестероном в подавляющем большинстве случаев удается пролонгировать беременность.

2. Частота ранних потерь беременностей у пациенток с ПВ составляет 12-14% и достоверно не отличается у женщин с дихориальными двойнями и одноплодной беременностью.

3. У женщин с ПВ нет достоверных различий в частоте выкидышей между индуцированными и самопроизвольными беременностями как при одноплодных, так и при много­плодных беременностях.

4. Анеуплоидии встречались с равной частотой во всех группах женщин с ПВ. Использование гестагенной под­держки (дидрогестероном) не способствует пролонгиро­ванию анеуплоидных беременностей.

5. ИЦН, преэклампсия и преждевременные роды наи­более часто отмечены у женщин с многоплодной беремен­ностью и ПВ.

Таким образом, пациентки с ПВ составляют группу риска по развитию поздних гестационных осложнений, частота ко­торых достоверно выше при многоплодии. При тщательном мониторинге показателей и гестагенной поддержке дидрогестероном в течение первых 20 нед беременности можно предотвратить очень ранние и ранние преждевременные роды, а также тяжелые формы плацентарной недостаточ­ности. В то же время использование гестагенов (дидрогестерона) не способствует пролонгированию анеуплоидных беременностей как одноплодных, так и многоплодных; среди новорожденных не было детей с хромосомными аномалиями.

Требуются дальнейшие исследования в данной области для определения роли терапии гестагенами на различных гестационных сроках в пролонгировании беременностей у женщин с ПВ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гинекология : национальное руководство. 2-е изд. / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, И.Б. Манухина, В.Е. Радзинского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 1048 с.

2. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности : руководство для практикующих врачей. М. : МИА, 2011. 516 с.

3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 г. № 572н "Об утверждении Порядка оказания меди­цинской помощи по профилю "акушерство и гинекология (за исключе­нием использования вспомогательных репродуктивных технологий)"".

4. Recurrent Pregnancy Loss. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). 154 p. URL: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Recurrent-pregnancy-loss.aspx.

5. Mirza F.G., Patki A., Pexman-Fieth C. Dydrogesterone use in early pregnancy // Gynecol. Endocrinol. 2016. Vol. 32, N 2. P. 97-106.

6. Kumar A. et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102, N 5. P. 1357-1363.

7. Coomarasamy A. et al A Randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages (PROMISE) // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P. 2141-2148.

8. Saccone G., Schoen C., Franasiak J.M. et al. Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials // Fertil. Steril. 2017. Vol. 107, N 2. P. 430-438.

9. Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 31, N 6. Р. 422-430. [PMID: 13042138] 10. Carp H.J. Progestogens in the prevention of miscarriage // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016. Vol. 27, N 2. P. 55-62.

11. Carp H.J.A. Progestogens and pregnancy loss // Climacteric. 2018 March 22. doi: 10.1080/13697137.2018.1436166.

12. Lee H.J., Park T.C., Kim H.J. et al. The influence of oral dydrogesterone and vaginal progesterone on threatened abortion: A Systematic Review and Meta-Analysis // BioMed Res. Int. 2017. Article ID 3616875. 10 p. doi. org/10.1155/2017/3616875.

13. Tournaye H., Sukhikh G.T., Kahler E., Griesinger G. A phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 5. P. 1019-1027.

14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дюфастон® от 26.02.2018. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%94%D1%8E%D1%84%D0%B0%D1%81%D1%82%D0 %BE%D0%BD

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»