Современный взгляд на этиологию и патогенез предраковых заболеваний и рака вульвы

Резюме

Рак вульвы является относительно редким заболеванием среди злокачественных опухолей женских половых органов. Эпидемиология рака вульвы в нашей стране изучена недостаточно. К группе риска по его возникновению относятся пациентки с дистрофическими процессами (склерозирующим лишаем) и дисплазиями вульвы различной степени. Наши исследования продемонстрировали ключевую роль нарушения соотношения метаболитов эстрогенов и вирусной инфекции в патогенезе дистрофических процессов и рака вульвы.

Ключевые слова:рак вульвы, склерозирующий лишай, дистрофия вульвы

Для цитирования: Бабаева Н.А., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Ивашина С.В., Баранов И.И. Современный взгляд на этиологию и патогенез предраковых заболеваний и рака вульвы // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 1. С. 31-38. doi: 10.24411/2303-9698-2019-11004.

Проблема дистрофических заболеваний и рака вульвы до настоящего времени остается нерешенной. Большинство исследователей к основным этиологическим причинам этих заболеваний относят нарушения в системе нейроэндокринного гомеостаза, возникающие в постменопаузе. Наряду с этим определенное значение имеет снижение уровня эстроген-рецепторов в ткани вульвы, формирующегося на фоне постменопаузы. Однако вся совокупность гормональных и рецепторных нарушений, характерных для постменопаузы, не в состоянии объяснить причину развития склерозирующего лишая (СЛВ) и рака вульвы (РВ). Все эти нарушения являются обязательными и неминуемыми факторами, сопровождающими постменопаузу. Вместе с тем только у небольшого числа женщин (0,6% общего числа гинекологических заболеваний) в постменопаузе развивается СЛВ и лишь у единиц РВ.

Общеизвестно, что у подавляющего числа пациенток злокачественный процесс возникает на фоне возрастных ин-волютивных изменений вульвы. Остается открытым вопрос, каким образом на фоне атрофического состояния возникает высокопролиферативный процесс, каков механизм усиления пролиферации эпителия вульвы. Мы учитываем доминирующую точку зрения о том, что СЛ не может и не должен рассматриваться в качестве облигатного предрака вульвы. Однако именно на его фоне чаще всего впоследствии развиваются диспластические изменения и РВ.

Дистрофические изменения вульвы, по современным представлениям, включают патологические процессы, классифицируемые как склерозирующий лишай, плоскоклеточная гиперплазия и смешанные поражения. В связи с большой вариабельностью и разночтениями между клиническими и морфологическими диагнозами, в 1993 г. при сотрудничестве Международного общества по изучению патологии вульвы и Международного общества по гинекологической патологии была принята новая классификация заболеваний вульвы на основании патоморфологических изменений наружных половых органов.

В последние десятилетия отмечается увеличение числа дистрофических заболеваний вульвы, на фоне которых от 9 до 49% случаев возникают злокачественные опухоли. Рост числа пациенток, у которых РВ возник на фоне предшествующих дистрофических процессов, делает проблему дистрофических заболеваний актуальной с позиции не только своевременной диагностики, но и профилактики злокачественных опухолей. РВ является относительно редким заболеванием, занимая 4-е место (3-4%) среди злокачественных опухолей женских половых органов [1]. РВ преимущественно страдают женщины пожилого возраста, не менее 75% заболевших старше 60 лет, а около 35% больных - старше 70-80 лет. Несмотря на визуальную доступность для современной диагностики данного заболевания, более половины больных поступают на лечение с местнораспространенными процессами, что снижает возможности радикальных методов лечения. По данным FIGO, 5-летняя выживаемость больных РВ составляет всего 50,0% [2, 3].

Появление злокачественной опухоли при СЛ - явление относительно редкое, в то время как очаги плоскоклеточной гиперплазии на кожно-слизистых покровах вульвы обладают значительно более выраженной потенциальной возможностью злокачественной трансформации - 43,5%. РВ, развившийся на фоне дистрофических процессов, характеризуется более медленным ростом, но частым развитием местных рецидивов. Таким образом, СЛ как модель патологического процесса вульвы требует рассмотрения с нескольких позиций. Во-первых, это заболевание возникает на фоне обязательного дефицита эстрогенов, клинически достаточно изучено, имеет четкую симптоматику и морфологические параметры. Во-вторых, СЛ для пациенток постменопаузального периода является наиболее частым и обязательным этапом, предшествующим развитию РВ. Иными словами, если с позиций морфогенеза СЛ не может и не должен рассматриваться как облигатный предрак вульвы, то с клинических позиций он таковым, по сути, является.

Материал и методы

На материале наших исследований обоснована вероятная модель этиологии и патогенеза РВ (рис. 1).

Проведено обследование 110 пациенток со СЛВ, 80 больных РВ; 100 пациенток в постменопаузе, не имевших клинических проявлений заболеваний со стороны вульвы, составили группу контроля.

Комплексное обследование женщин включало:

1) анализ жалоб, генеративной функции, перенесенной гинекологической и экстрагенитальной патологии;

2) гинекологический осмотр;

3) вульвоскопию; исследование мазка с вульвы на онкоцитологию;

4) сонографию органов малого таза;

5) ПЦР-диагностику мазков с поверхности вульвы и влагалища;

6) морфологическое исследование биоптата вульвы;

7) иммуногистохимическое исследование эстроген-и прогестерон-рецепторов в ткани вульвы;

8) определение индекса массы тела;

9) определение уровня и коэффициента соотношения метаболитов эстрогенов: 16а-ОНЕ1 и 2-ОНЕ1;

10) иммуноферментный анализ на онкобелок Е7 (рис. 2).

Средний возраст обследуемых больных РВ составил 66,7±0,7 года, при СЛ - 64,9±0,2 года, в контрольной группе - 59,8±0,5 года. Средний возраст наступления менопаузы в группе больных РВ составил 49,6±0,8 года, при СЛ - 50,3±0,3 года, в контрольной группе - 47,7±0,2 года. Длительность периода постменопаузы колебалась от 1 до 35 лет. Средняя продолжительность периода постменопаузы составила в группе больных РВ 17,2±0,5 года, у больных СЛ - 13,2±0,6 года, в контрольной группе - 10,5±0,3 года.

При анализе жалоб больных СЛ и РВ основным являлся зуд в области наружных половых органов, который отмечен у 92,4% женщин, сухость кожи и слизистых вульвы - у 74,5%, диспареуния - у 15,6% пациенток, дизурия - у 3,4%, психоэмоциональные расстройства отмечались у 22% пациенток. Длительность указанных жалоб составила 9±0,3 года.

Локализация первичного опухолевого очага при РВ отмечалась в основном в зоне больших и малых половых губ (43,8%), клитора (15%), на границе больших и малых половых губ (27,5%) задней спайки (13,7%).

Методы исследования

Гинекологический осмотр пациенток с СЛ выявлял дистрофические изменения в области вульвы, проявлявшиеся в виде истончения и сухости кожно-слизистого покрова вульвы, малые половые губы в большинстве наблюдений были сглажены, наблюдались уплощение и атрофия больших половых губ, вход во влагалище сужался, кожа и слизистые имели пергаментный вид. При длительно существующем заболевании отмечено наличие синехий между большими и малыми половыми губами, экскориаций. При наличии РВ на кожно-слизистом покрове вульвы в большинстве случаев имелись эрозивно-язвенные дефекты, часто с некротическими наложениями (рис. 3).

По стадиям больные РВ распределялись следующим образом: с I стадией 17 (21,3%) больных, по 19 больных со II (23,7%) и III (23,7%) стадиями, IV стадия отмечена у 25 (31,3%) больных.

Результаты

Нами изучен рецепторный аппарат ткани вульвы у 182 пациенток, 64 больных РВ, 54 пациенток со склерозирующим лишаем и 64 пациенток без признаков патологии вульвы. Необходимо отметить существенные различия уровня рецепторов в нормальной и патологически измененной ткани. Число наблюдений с высоким содержанием эстроген-рецепторов в нормальной ткани вульвы составило 33,5%, тогда как при дистрофии вульвы количество наблюдений с высоким уровнем рецепторов было лишь 3,8%. При раке вульвы отмечено, что в подавляющем большинстве наблюдений (84,3%) отсутствовали эстроген-рецепторы. По мере увеличения продолжительности постменопаузы Результаты наших исследований свидетельствуют о снижении уровня эстроген-рецепторов в дистрофически измененной ткани вульвы до практически полного их отсутствия при злокачественных новообразованиях.

Представление об общем пуле эстрогенов в постменопаузе и интенсивности их периферического воздействия можно получить при измерении индекса массы тела (ИМТ), являющегося косвенным свидетельством гормонально-рецепторного баланса.

Избыток массы тела в постменопаузе как субстрат внегонадного синтеза эстрогенов является маркером гипер-эстрогении. Мы изучили ИМТ в обследуемых группах. Среди больных РВ выявлено значительное превышение доли женщин с увеличением ИМТ, что составило 82,7%, из них с ожирением - 43,7%, а при СЛВ - 61,8%, тогда как в группе контроля ИМТ был выше нормы лишь у 34,0% (р<0,05) (рис. 5).

На наш взгляд, наиболее важным ключевым фактором канцерогенеза в ткани вульвы является нарушение гормонального метаболизма в постменопаузальном периоде как одного из пусковых механизмов злокачественной трансформации. Под термином "гормональный гомеостаз" в постменопаузе мы прежде всего понимаем 2 важных компонента: уровень рецепторного аппарата органов-мишеней и уровень экспрессии эстрогенных метаболитов.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что основным фактором, стимулирующим клетки эстроген-зависимых органов к патологическому росту в постменопаузе, является не сам уровень эстрадиола, а нарушение баланса его метаболитов, имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации. В случае повышенного содержания 16α-гидроксиэстрона патологические пролиферативные процессы в гормон-зависимых органах и тканях многократно усиливаются [1, 4-7]. Экспериментальными исследованиями установлено, что соотношение метаболитов эстрадиола 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 является универсальным биологическим маркером определения риска и прогноза развития опухолей в эстроген-зависимых органах [8-12]. Исходя из этого нами были проанализированы средние уровни метаболитов 2-ОНЕ1 и 16α-ОНЕ1 при раке и СЛВ в сравнении с группой контроля (рис. 6).

Из полученных данных следует, что при РВ средний уровень физиологического метаболита 2-ОНЕ1 на 34,3% ниже, чем в группе контроля, а уровень канцерогенного метаболита 16α-ОНЕ1 на 30,0% выше, чем в контрольной группе. При раке вульвы коэффициент соотношения метаболитов демонстрировал значительное снижение, составляя 0,98, что на 53% меньше, чем в группе контроля. Результаты исследования указывают на то, что и при СЛВ метаболизм эстрогенов более ориентирован на синтез агрессивных метаболитов: коэффициент составил 1,76.

Таким образом, очевидно, что при РВ имеет место повышенный синтез агрессивных метаболитов, особенно у пациенток с повышенным ИМТ (>30 кг/м2) и высоким пролиферативным потенциалом. У женщин с наличием СЛВ также имеется выраженный дисбаланс в соотношении производных эстрогенов и вследствие этого имеются определенные предпосылки для образования устойчивого пролиферативного сигнала в ткани вульвы.

Одними из основных признаков начального этапа формирования СЛВ являются отек и лимфогистиоцитарная инфильтрация, что свидетельствует о первоначальном воспалительном (инфекционном) их генезе. И в этом аспекте, вероятно, особое место следует отвести роли папилломавирусной инфекции, имеющей четко обозначенную тропность к плоскому эпителию. Во всем мире наблюдается рост числа больных, страдающих папилломавирусной инфекцией гениталий. В настоящее время имеются исследования, указывающие на возможную вероятность причастности папилломавирусной инфекции к развитию рака вульвы [1, 11, 12], но даже в рамках этих доказательств не совсем понятен механизм формирования злокачественного процесса, так как само по себе вирусоносительство не всегда ведет к развитию рака. Присутствие вируса хоть и является обязательным, вместе с тем необходим еще ряд условий, при которых запускается механизм опухолевой трансформации, и он приобретает необратимый характер. Угасание функции яичников в постменопаузе вызывает снижение синтеза гликогена в эпителии влагалища, что приводит к ощелачиванию влагалищного содержимого, создавая благоприятные условия для развития кольпитов. Исходя из этого особого интереса заслуживает изучение инфекционного фактора в патогенезе СЛ и РВ. Особое внимание в наших исследованиях было отведено роли папилломавирусной инфекции, в частности дифференцированному изучению частоты генотипов высокого и низкого онкологического риска и их сочетаний, при СЛВ и РВ в сравнении с группой контроля.

Учитывая пристальное внимание к папилломавирусной инфекции, проведено дифференцированное изучение частоты генотипов вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого и низкого онкологического риска и их сочетаний при СЛВ, РВ и в группе контроля. Наши исследования включали 2 независимых варианта идентификации ДНК вируса папилломы человека (ПЦР и технология Murex-Digene Hybrid Capture II).

Следует подчеркнуть, что при использовании методики ПЦР амплификацию выделенной ДНК проводили, используя праймеры, позволяющие идентифицировать 6, 11, 42, 53, 54, 66 типы ВПЧ, относящиеся к низкой степени риска, и 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 58, 59, 68, 73, 83, относящиеся к генотипам высокой степени риска. Столь обширный поиск возможного присутствия разнообразных генотипов ВПЧ был продиктован тем, что на первых этапах нашего исследования, используя методику ПЦР-диагностики с помощью праймеров для 16 и 18 генотипов, нам удалось установить наличие папилломавирусной инфекции в образцах опухоли при РВ в 35,0% наблюдений. Как свидетельствуют данные исследования, при СЛВ имеется весьма широкий и разнообразный спектр типов вируса папилломы человека. Частота выявления 16 и 18 генотипов у пациенток со СЛВ выявлена соответственно в 14,3 и 22,4% наблюдений. Гораздо чаще диагностировались 52 (60,3%) и 83 (44,8%) генотипы. Из генотипов низкого риска в большей степени встречались 53, 66 и 42. С наибольшей частотой при РВ выявлялись 6 и 11 генотипы в 30% наблюдений. Генотипы 16 и 18, трактуемые (на модели рака шейки матки) как типы высокого онкологического риска, при РВ выявлены в 26,3 и 17,5% наблюдений соответственно (рис. 7).

Проведенными исследованиями доказано, что в генезе РВ принимает участие несколько генотипов ВПЧ. Причем наибольшее значение при этом имеют ВПЧ 6/11 типов, которые, как известно, относятся к ВПЧ низкого риска. Вероятно, в онкогенной трансформации плоскоклеточного эпителия принимают участие вирусы различных типов и тропность к определенным генотипам тканей органов половой системы существенно отличается. С учетом этого вероятная роль ВПЧ в развитии РВ может заключаться в первоначальной индукции злокачественного процесса, не сохраняясь впоследствии в карциноме. Таким образом, проблема вирусного канцерогенеза - это отчасти или даже в большей степени проблема взаимодействия инфекционной составляющей с факторами, определяющими различные направления постменопаузального гомеостаза.

Проведенные исследования позволяют убедительно высказаться в отношении причастности ряда генотипов ВПЧ к развитию РВ. После инфицирования ВПЧ в клетках нарушается нормальный процесс дифференцировки, происходит клональная экспансия инициированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Это связано с клеточной трансформацией и последующей иммортализацией, которые осуществляются и контролируются генами ВПЧ, кодирующими ранние белки Е6 и Е7. Для доказательства этиологической роли ВПЧ в развитии опухоли нами также была изучена экспрессия онкобелка Е7 при различных заболеваниях вульвы. Неоспоримым достоинством Е7 как маркера является то, что в норме этот белок в тканях не синтезируется. Его происхождение полностью связано с жизненным циклом интегративной формы ВПЧ-инфекции. Преимуществом также является то, что для определения онкобелка Е7 материал берется непосредственно из органа-мишени.

В нашей работе иммуноферментный анализ выполнен в 60 образцах РВ (48 больных с наличием ВПЧ в опухоли и 12 больных без ПЦР-данных за наличие ВПЧ) и в 52 наблюдениях при СЛВ (40 пациенток с наличием ВПЧ и 12 пациенток без ПЦР-данных за его наличие) (рис. 8). Положительные результаты получены только в тех пробах, где имелись генотипы 16 и 18 в 56,7% образцов. При вирус-независимых опухолевых процессах онкобелок Е7 не определялся.

При СЛВ онкобелок Е7 был выявлен только у пациенток с идентифицированными при ПЦР-диагностике 16 и 18 генотипами ВПЧ - в 30,7%. Однако в 5 наблюдениях с наличием ВПЧ 16 типа и в 8 наблюдениях при ВПЧ 18 генотипа онкобелок не выявлен. Этот факт объясняется, по-видимому, тем, что ВПЧ у данной категории пациенток находится еще в эписомальной форме и не интегрирован в ДНК.

Изучение синтеза онкобелка Е7 в вирус-индуцируемых опухолях и предраковых заболеваниях имеет большое значение с диагностической, лечебной и прогностической точек зрения. Специфичность теста на белок Е7 позволяет использовать его в ранней диагностике РВ, особенности при появлении его на фоне предшествующих дистрофических заболеваний и при обнаружении высокоонкогенных штаммов ВПЧ.

Заключение

Таким образом, представляется следующая этапность развития процессов, конечным звеном которых является плоскоклеточный рак вульвы. В основе возникновения СЛВ лежит эстрогенная недостаточность. Отсутствие эстрадиола приводит к исчезновению гликогенсодержащих поверхностных клеток, что приводит к ощелачиванию среды и резкому изменению микробиоценоза. Формируется агрессивная микрофлора из условно-патогенных, анаэробных бактерий и вирусов. Наряду с изменениями поверхностного эпителия редуцируется богатая сосудистая система, многослойный эпителий вульвы резко истончается и замещается соединительной тканью. Резко возрастает частота микротравм, доходящих до базального слоя, что создает условия для длительно текущего воспалительного процесса. В базальном слое находятся также чувствительные к ВПЧ клетки. После инфицирования ВПЧ нарушается нормальный процесс дифференцировки клеток (рис. 9). Создаются благоприятные условия для перехода вирусной инфекции в интегративную форму, сопровождающуюся гиперэкспрессией онкобелка Е7, особенно в присутствии таких факторов, как наличие эстроген-рецепторов и синтез агрессивных метаболитов.

Представленная модель взаимодействия ВПЧ и эпителия вульвы на фоне ее атрофии возникает у ограниченного числа пациенток постменопаузального периода, обусловливая уровень заболеваемости раком вульвы. Наиболее благоприятные условия, при которых ВПЧ способен проникнуть и взаимодействовать с базальными клетками, имеет место при склерозирующем лишае: выраженное нарушение микробиоценоза вульвы и влагалища; высокая частота инфицирования ВПЧ (86,3%, по данным наших исследований); зуд, приводящий к расчесам, травмам и трещинам и в результате к распространению вирусной инфекции до базального слоя. Представление об особенностях и этиологии возникновения дистрофических процессов и рака вульвы в постменопаузе формирует дифференцированные подходы к реализации профилактических мероприятий, и в этом смысле профилактика приобретает патогенетическую направленность.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Урманчеева А.Ф. Эпидемиология рака вульвы. Факторы риска и прогноза // Практ. онкол. 2006. Т. 7, № 4. С. 189-196.

2. Григорян О.Р. Современные принципы коррекции метаболического синдрома у женщин в период постменопаузы // Consilium Medicum. 2005. Т. 7, № 9. С. 45-47.

3. Черенков В.Г., Александрова И.В., Шпенкова А.А. Рак вульвы: патогенетические варианты, диагностика, лечение, пластические операции // Опухоли женской репродукт. системы. 2010. № 4. С. 78-83.

4. Берштейн Л.М. Гормоны жировой ткани (адипоцитокины) онтогенетический и онкологический аспект проблемы // Успехи геронтологии. 2005. Вып. 16. С. 51-64.

5. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. Т. 9, № 2. С. 56.

6. Чернуха Г.Е. // Ожирение как фактор риска нарушений репродуктивной системы у женщин // Consilium Medicum. 2007. Т. 9, № 6. С. 115-118.

7. Чернышова А.Л., Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В. и др. Метаболический синдром, взаимосвязь с процессами канцерогенеза эндометрия // Сибир. онкол. журн. 2008. Т. 29, № 5. С. 68-74.

8. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). М. : Димитрейд График Групп, 2007. 216 с.

9. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Бударина С.О. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики // Акуш. и гин. 2004. Т. 6, № 4. С. 174-179.

10. Jordan V.C. Selective estrogen receptor modulation: concept and consequences in cancer // Cancer Cell. 2004. Vol. 5. P. 2007-2013.

11. Hart W.R., Norris H.F. Relation of lihen sclerosus et atrophicus of the vulva to development of carcinoma // Obstet. Gynecol. 1975. Vol. 45. P. 369.

12. Djurdjevic S., Segedi D. et al. Modern approach to classification of precancerous conditions and vulvar dystrophy // Med. Pregl. 1995. Vol. 48, N 11-12. P. 399-404.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»