Клинико-морфологические и иммунологические аспекты фоновых заболеваний вульвы

• Колесникова Екатерина Викторовна
• Пенжоян Григорий Артемович
• Жаров Александр Владимирович

Резюме

Цель - повысить эффективность диагностики фоновых заболеваний вульвы путем изучения их клинико-морфологических и иммунологических особенностей.

Материал и методы. В основу исследования положены результаты клинического (сбор анамнеза, осмотр, вульвоскопия), морфологического (биопсия вульвы с гистологическим исследованием) и иммунологического [определение цитокинов: фактор некроза опухоли α (ФНОα), интрелейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон γ (ИФН-γ) на системном уровне - периферическая кровь] исследования у пациенток с различными проявлениями фоновых заболеваний вульвы (n=20). Контрольную группу по иммунологическим показателям составили условно здоровые женщины без патологии вульвы (n=30).

Результаты. Предложено деление фоновых процессов вульвы на 2 группы: с выраженными атрофическими изменениями тканей наружных половых органов и с преобладанием склеротических изменений тканей. Четкие морфологические критерии 2 вариантов течения патологического процесса сопровождаются как существенно отличающейся клинической картиной, так и отличиями по результатам гистологического заключения. Кроме того, при изучении цитокинового профиля на системном уровне в группе с атрофией было выявлено достоверное снижение уровней провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-2 и ИФН-γ) по сравнению с контролем, а в группе с преобладанием склероза - достоверное повышение уровней тех же провоспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ-2 и ИФН-γ) относительно показателей контрольной группы.

Заключение. Полученные особенности цитокинового статуса подтверждают рациональность разделения пациенток с фоновыми процессами вульвы на 2 группы, отличающиеся по клинико-морфологическим признакам, а также свидетельствуют о необходимости продолжения исследования данных вариантов течения склероатрофического лихена как с точки зрения иммунологических показателей, так и с точки зрения адекватной и полноценной морфологической картины.

Ключевые слова:цитокины, иммунитет, патология вульвы, склероатрофический лихен

Склероатрофический лихен (СЛ) является хроническим воспалительным заболеванием с неизвестной патофизиологией. Известно только, что он является многофакторным заболеванием с генетическими, аутоиммунными и экологическими факторами [1]. Так, в литературе имеются данные о наследственной предрасположенности к СЛ. Генетические исследования указывают на взаимосвязь между аллелями гена антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-1ra) и тяжестью СЛ. IL-1ra является противовоспалительным цитокином. Предполагается, что частота аллеля 2 данного гена коррелирует со степенью выраженности СЛ [2]. В то же время отмечается омоложение патологии - сейчас нередко склеротический лишай возникает в детском возрасте [3].

В настоящее время дистрофические и онкологические процессы считают иммуноопосредованными заболеваниями. Некоторые авторы отмечают, что при прогрессировании и частом рецидивировании заболевания у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы важную роль играет эндотоксиновая агрессия, которая вызывает определенные изменения иммунного гомеостаза у больных этой категории, что диктует необходимость тщательного изучения и коррекции антиэндотоксинового иммунитета [4]. В литературе имеются исследования, посвященные изучению иммунитета у пациенток с фоновыми заболеваниями вульвы, однако в основном они посвящены изучению активности клеток иммунной системы, в то время как данных о состоянии цитокиного баланса у таких пациенток недостаточно. Так, в пораженных тканях при СЛ выявлена инфильтрация Т-лимфоцитами: значительно повышено количество эпидермотропных CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺- и CD57⁺-лимфоцитов [5]. В то же время отсутствие в биоптатах вульвы CD19 и CD21 при иммуногистохимическом исследовании ткани вульвы в исследованиях зарубежных ученых не подтвердил ведущую роль аутоиммунного характера заболевания [6]. Отечественным и авторами установлено, что одной из особенностей функционирования иммунной системы у женщин с дистрофическими заболеваниями вульвы являются закономерные изменения параметров Т-клеточного звена иммунитета, проявляющиеся достоверным падением уровня CD3/4+ Т-лимфоцитов (хелперы/индукторы) и CD3/19+ В-лимфоцитов, что свидетельствует о выраженной иммуносупрессии как на клеточном, так и на гуморальном уровне [7].

В связи с тем, что цервикальный рак формируется на фоне персистенции вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ-ВКР), у пациенток, иммунная система которых не способна к самостоятельной элиминации ВПЧ, актуален вопрос о значении данного вируса в развитии вульварной патологии. Причем инфицированность ВПЧ высокоонкогенного риска превалирует в группе молодых женщин и несколько снижается после 30 лет [8]. Что же касается влияния ВПЧ на возникновение СЛ, если при вульварной интраэпителиальной неоплазии вульвы I степени значительную роль играют типы ВПЧ высокого онкогенного риска (16-й и 18-й типы) [9], то в случае СЛ прямой связи с наличием папилломовирусной инфекции (ПВИ) не выявлено. Научные данные сегодня свидетельствуют о том, что эти 2 патологические ситуации предпочтительно рассматривать как сопутствующие друг другу, а не причинно-следственные (Chogovadze N., 2011; Olek-Hrab K. et al., 2013). Если раньше выдвигались версии связи СЛ с гормональной недостаточностью (в период постменопаузы), то в связи с "омоложением" данной патологии, наличием лихена у молодых женщин репродуктивного периода без дисгормональных нарушений, данная теория не находит подтверждения. Однако нельзя не учитывать тот факт, что эстрогендефицитные состояния начинают беспокоить женщин в раннем репродуктивном возрасте гораздо чаще, чем принято считать. И нередко даже у женщин моложе 30 лет имеется скрытый дефицит женских половых гормонов [10].

Не меньше вопросов возникает по поводу классификации фоновых процессов вульвы. Прежде всего при постановке диагноза отсутствует единая классификационная терминология, основанная на объективных морфологических, иммунологических и молекулярно-генетических критериях. В основу большинства современных классификаций положены различные клинические и морфологические признаки весьма субъективного характера, что зачастую ставит практикующего врача в тупик при постановке диагноза. Кроме того, анализ существующей литературы свидетельствует об отсутствии на современном этапе достаточно высокоэффективных методов терапии СЛ.

Таким образом, вопросы этиологии и патогенеза, классификации и диагностики, а также подходов к терапии фоновых заболеваний вульвы остаются открытыми и мотивируют к серьезному изучению данной проблемы.

Цель - повысить эффективность диагностики фоновых заболеваний вульвы путем изучения их клинико-морфологических и иммунологических особенностей.

Материал и методы

В основу исследования положены результаты клинического (сбор анамнеза, осмотр, вульвоскопия), морфологического (биопсия вульвы с гистологическим исследованием) и иммунологического [определение цитокинов: фактор некроза опухоли α (ФНОα), интрелейкин-2 (ИЛ-2) и интерферон γ (ИФН-γ) на системном уровне - периферическая кровь] исследования у пациенток с различными проявлениями фоновых заболеваний вульвы (n=20). Контрольную группу по иммунологическим показателям составили условно здоровые женщины без патологии вульвы (n=30).

Критерии включения: возраст от 18 до 50 лет, наличие фонового процесса вульвы, согласие женщины на обследование и участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие инфекционного процесса вульвы и влагалища (специфического и неспецифического), наличие ВПЧ и вируса простого герпеса в цервикальном мазке, иммуномодулирующая терапия в ближайшие 3 мес до исследования, наличие злокачественного заболевания.

Для расчета статистических показателей с определением t-критерия Стьюдента использовали программы Microsoft Excel и пакет прикладных программ Statistica 6.0.

Результаты

Прежде всего на основе изучения клинической картины и результатов вульвоскопии мы отказались от термина "крауроз и лейкоплакия вульвы", который неполно отражает патогенетические механизмы развития фоновых заболеваний, сводя их под один шаблон. Нами было предложено деление фоновых процессов на 2 группы. Первая - когда патологический процесс протекает на фоне выраженных атрофических изменений тканей наружных половых органов, включая дерму и подкожную жировую клетчатку. Вторая - дерма и подкожная жировая клетчатка либо значительно не изменены, либо преобладают склеротические изменения тканей со склонностью к утолщению дермы и фиброзу. Четкие морфологические критерии двух вариантов течения патологического процесса сопровождаются как существенно отличающейся клинической картиной, так и отличиями по результатам гистологического заключения. Данная классификация была выбрана в связи с тем, что до этого часто один и тот же патологический процесс имел несколько названий и, наоборот, различные по своей сути изменения тканей обозначались одним термином - "крауроз и лейкоплакия вульвы". И основной причиной этого было непонимание патогенетических механизмов развития фонового процесса и морфологического субстрата, лежащего в его основе.

Кроме того, интересен тот факт, что у пациенток с преобладанием атрофических процессов вульвы (n=11) при изучении цитокинового профиля на системном уровне выявлено достоверное снижение уровней провоспалительных цитокинов: ИФН-γ (11,52±1,82), ФНОα (0,95±0,91) и ИЛ-2 (1,11±0,48) против 18,4±0,91, 1,96±0,82 и 2,03±0,24, соответственно, в контрольной группе условно здоровых женщин (рис. 1).

А у пациенток 2-й группы (n=9) с преобладанием гипертрофии и склероза вульвы, наоборот, было выявлено достоверное повышение концентрации провоспали тельных цитокинов: ИФН-γ (22,73±1,02), ФНОα (2,85±0,82) и ИЛ-2 (3,01±0,78) против 18,4±0,91, 1,96±0,82 и 2,03±0,24, соответственно, в контрольной группе условно здоровых женщин (рис. 2).

Заключение

Полученные особенности цитокинового статуса подтверждают рациональность разделения пациенток с фоновыми процессами вульвы на 2 группы, отличающиеся по клинико-морфологическим признакам. Различия в цитокиновом статусе могут быть важными патогенетическими звеньями развития патологических процессов вульвы, а также могут использоваться при определении тактики ведения и лечения пациенток с фоновыми заболеваниями вульвы. Полученные данные свидетельствуют о необходимости продолжения исследования данных вариантов течения СЛ как с точки зрения иммунологических показателей, так и с точки зрения получения адекватной и полноценной морфологической картины.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Hoang M.P., Reuter J., Papalas J. et al. Vulvar inflammatory dermatoses: an update and review // Am. J. Dermatopathol. 2014. Vol. 36. Р 689-704.

2. Clay F.E., Cork M.J., Tarlow J.K. et al. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism association with lichen sclerosus // Hum. Genet. 1994. Vol. 94, N 4. P. 407-410.

3. Жаров А.В. Оптимизация лечения больных с фоновыми процессами и предраком вульвы. Пермь, 2012. 68 с.

4. Крапошина Т.П., Филюшкина А.Ю., Атанян М.А. Особенности иммунного гомеостаза у пациенток со склерозирующим лишаем вульвы // Рос. вестн. акуш.-гин. 2015. Т. 15, № 1. С. 13-17.

5. Carli P., Cattaneo A., Pimpinelli N. et al.Immunohistochemical evidence of skin immune system involvement in vulvar lichen sclerosus et atrophicus // Dermatologica. 1991. Vol. 182, № 1. P. 18-22.

6. Carlson J.A., Grabobowski R., Paunovich E., Molfetano J. Comparative immuno-phenotypic study of lichen sclerosus // Am. J. Dermatophatol. 2000. Vol. 22 (1). Р. 7-16.

7. Шарапова Л.Е. Состояние клеточного иммунитета и аутоиммунный профиль организма при хронических дистрофических заболеваниях вульвы / В кн.: Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. М., 2009.

8. Мингалева Н.В., Дегтярева О.Г., Ю.Г. Абрамашвили, Метелева Н.С. Тяжесть цервикальных поражений по данным цитологии и их взаимосвязь с выявлением вируса папилломы человека высокоонкогенного риска у женщин до 30 лет и старше // Кубан. науч. мед. вестн. 2016. № 1 (156). С. 88-95.

9. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Григорян С.Н. Показатели эндотоксинемии, антиэндотоксинового иммунитета и вирусной нагрузки у пациенток с вульварной интраэпителиальной неоплазией I степени, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Врач скорой помощи. 2012. № 2. С. 51-55.

10. Карахалис Л.Ю. Проблемы урогенитальной дистрофии у женщин репродуктивного и перименопаузального возрастов // Кубан. науч. мед.вестн. 2007. С. 63-67.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)