Ультразвуковые критерии преждевременных родов на фоне внутриутробного инфицирования плода

Резюме

Цель - исследование ценности комбинации клинических, анамнестических, инструментальных, лабораторных данных при прогнозе риска преждевременных родов (ПР) вследствие внутриутробного инфицирования (ВУИ) плода у пациенток с угрозой прерывания беременности.

Материал и методы. Ретроспективное исследование 134 пациенток с угрожающими родами в сроках 22-35 нед гестации. Анализ данных ультразвукового исследования (УЗИ) с цервикометрией, тимико-торакального отношения (ТТО). Учитывали исход беременности: 1-я группа - ПР при верифицированном хориоамнионите (n=39); 2-я группа - срочные роды без клинических проявлений ВУИ (n=95). Методом логистической регрессии исследовали точность прогноза ПР для комбинаций данных анамнеза, факторов риска при текущей беременности, клинических/лабораторных признаков ВУИ, излития/подтекания околоплодных вод, данных ультразвукового (УЗ) исследования.

Результаты. Точность прогноза ПР на фоне ВУИ по данным множественных УЗ-критериев (AUC=0,886) превосходила точность сочетания клинических/лабораторных признаков ВУИ, факторов риска ПР в анамнезе и при текущей беременности (AUC=0,569), а также моделей, дополнительно учитывающих длину шейки матки (AUC=0,648), дородовое излитие околоплодных вод (AUC=0,835). Модель с сочетанием ТТО и дородового излития околоплодных вод имела максимальную точность (AUC=0,894), прогностическую ценность положительного теста (91,4%) при высокой прогностической ценности отрицательного теста (92,9%).

Заключение. Диагностическая ценность УЗ-критериев в прогнозе ПР на фоне ВУИ плода у пациенток с угрозой прерывания беременности превосходит ценность клинических, анамнестических и лабораторных данных. Точность прогноза повышается в случае отхождения/подтекания околоплодных вод.

Ключевые слова:преждевременные роды, хориоамнионит, ультразвуковое исследование, тимус, длина шейки матки

Для цитирования: Пенжоян Г.А., Макухина Т.Б., Кривоносова Н.В., Мингалева Н.В., Сикальчук О.И., Пенжоян М.А., Макухина В.В. Ультразвуковые критерии преждевременных родов на фоне внутриутробного инфицирования плода // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 42-50. doi: 10.24411/2303-9698-2019-12005.

Частота преждевременных родов (ПР) составляет 5-10% и не имеет тенденции к снижению [1-4]. Хотя большая часть пациенток, наблюдающихся по поводу беременности, может быть отнесена в группу низкого риска ПР [5], среди первобеременных ПР наблюдаются в 50% случаев [1, 6]. Потери беременности (поздние выкидыши и ПР) повышают риск ПР при последующих беременностях [1, 7], а это напрямую связано с повышением перинатальной смертности и заболеваемости [8].

Среди причин ПР инфекционно-воспалительный фактор занимает 1-е место (~40%) [1-5]. Внутриутробное инфицирование (ВУИ) - это проникновения микроорганизмов к плоду и его заражение, далее происходит распространение инфекции и заболевание плода с клиническими проявлениями инфекционного заболевания - синдрома воспалительного ответа плода (СВОП) [2, 9, 10]. В большинстве случаев инфекция развивается субклинически [1, 9-11]. СВОП вызывает изменения во всех органах и системах плода (сердце, селезенке, головном мозге, легких, почках, надпочечниках, коже), а также в амниотической жидкости, хориоамниотической мембране, шейке матки и миометрии. Процесс направлен на начало родовой деятельности, что объясняется изгнанием инфицированного плода из организма матери и может повышать шансы на выживание [2].

Существует мнение, что неонатальная заболеваемость является продолжением СВОП. Плоды, пострадавшие от этого синдрома, имеют клинические и лабораторные показатели системного воспаления [2]. На долю недоношенных приходится 60-75% случаев ранней неонатальной смертности, 50% неврологических заболеваний, включая детский церебральный паралич, нарушения зрения, слуха, а также развитие бронхопульмональной дисплазии [1, 2, 6, 11]. Случаи мертворождений при ПР происходят в 8-13 раз чаще, чем при срочных родах [6].

Своевременная диагностика хориоамнионита и прогнозирование ПР позволит вовремя начать патогенетическую превентивную терапию с целью профилактики ВИУ у плода [9, 11].

Методы скрининга ПР включают клиническую балльную оценку, биофизический и биохимический скрининг, а также методы исследования имеющейся микробной инвазии либо риска инфицирования и методы генетического скрининга [5, 7, 12, 13].

Диагноз ВУИ, основанный на результатах косвенных методов исследования: определения у матери инфекционного заболевания и специфического иммунного ответа, а также данных ультразвукового исследования (УЗИ) плода, - является предположительным. Точный диагноз возможен при использовании прямых методов диагностики, направленных на непосредственное выявление возбудителя инфекции у плода [9, 11, 14].

В настоящий момент отсутствуют убедительные данные о прогностической ценности балльной оценки риска ПР [1]. Биофизический скрининг предполагает определение длины шейки матки (ДШМ) с помощью гинекологического исследования или трансвагинального УЗИ. Однако чувствительность этого метода низкая (25-30% для гинекологического исследования и 35-40% для УЗИ), что не позволяет использовать данный тест в качестве скрининга [1, 5]. Биохимический скрининг включает определение уровней фибронектина плода и фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста в шеечно-влагалищном секрете в целях определения риска ПР. К недостаткам метода следует отнести необходимость использования влагалищных зеркал и высокую стоимость [1, 5, 12].

Определение высокой концентрации в крови плода провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6 и TNF-α) является признаком СВОП [2], однако оно связано с инвазивной процедурой забора крови плода. Определение маркеров иммунного ответа в крови матери (TGF-β; ИФН-α/ИФН-γ) требует дополнительных материальных и временных затрат на исследования крови матери и имеет ограничения по срокам выполнения (III триместр беременности) [15, 16]. Методы генетического скрининга отличаются технической сложностью, не позволяют дать краткосрочный прогноз в конкретной клинической ситуации [13], существенно повышают стоимость обследования.

Развитие ультразвуковых (УЗ-) технологий и знаний о патофизиологических и морфологических изменениях в органах плода вследствие СВОП расширяет возможности неинвазивной оценки состояния плода с субклиническими формами интраамниальной инфекции, что позволяет повысить точность прогноза риска ПР инфекционно-воспалительного генеза [2, 11, 14].

Цель исследования - оценка возможностей комбинации клинических, анамнестических, инструментальных, лабораторных параметров при прогнозировании риска ПР вследствие ВУИ плода у пациенток с угрозой прерывания беременности.

Материал и методы

Ретроспективное исследование историй болезни, родов, историй развития новорожденных и медицинских УЗ-изображений 134 пациенток, госпитализированных в Перинатальный центр ГБУЗ "Детская краевая клиническая больница" Минздрава Краснодарского края с диагнозом "Угрожающие преждевременные роды" в сроках 22-35 нед беременности. В зависимости от исхода беременности пациентки были разделены на группы: 1-я группа (основная) (n=39) - пациентки, у которых произошли ПР с гистологически верифицированным хориоамнионитом; 2-я группа (контрольная) (n=95) - пациентки, у которых признаки угрозы прерывания беременности были купированы, после выписки из стационара беременность прогрессировала до доношенного срока, дети родились без признаков инфекции.

Критерии исключения: многоплодная беременность, врожденные пороки сердца и магистральных сосудов у плода, хромосомные и генетические аномалии плода, индуцированные ПР по акушерским показаниям (преэклампсия, антенатальная гибель плода и др.), применение вагинального пессария, швы на шейке матки.

При анализе данных факторы риска ПР объединяли в группы в соответствии с клиническим рекомендациями "Преждевременные роды" (2013, ред. 2016) [1]. 1-я группа - анамнестические факторы (отсутствие беременностей, наличие ПР и/или выкидышей в сроке ≥16 нед, наличие >2 абортов; наличие >2 родов), отдельно учитывали наличие хронических инфекций в анамнезе; 2-я группа - факторы риска ПР при текущей беременности: возраст, стресс, наличие зависимости (никотиновой, алкогольной, наркотической), диабета, бактериального вагиноза, применение вспомогательных репродуктивных технологий; 3-я группа -клинические и лабораторные признаки инфекции (повышение концентрации С-реактивного белка, лейкоцитоз, сдвиг лейкоформулы влево, клинический гипертонус матки, присутствие гнилостного запаха выделений из влагалища, тахикардии матки >100 в минуту, тахикардии плода >160 в минуту, гипертермии у матери >38 °С).

Всем пациенткам при госпитализации после получения информированного согласия на обследование выполняли УЗИ на сканерах "Samsung Н60", "Toshiba Applio" конвексными абдоминальными и вагинальными датчиками при предустановках "акушерство" по стандартному протоколу, согласно приказу Минздрава России № 572н. Из данных УЗИ в рамках исследования при абдоминальной эхографии анализировали соответствие количества околоплодных вод сроку беременности, наличие эхопозитивной взвеси в околоплодных водах, гипертонуса миометрия, при трансвагинальной эхографии - длину шейки матки (ДШМ), в мм, диаметр внутреннего зева шейки матки (ДВЗ), в мм, наличие эхопозитивного сладжа над внутренним зевом шейки матки. При УЗ-оценке плода учитывали наличие кист сосудистых сплетений боковых желудочков головного мозга, вентрику-ломегалии, двусторонней пиелоэктазии, гиперэхогенного кишечника. В стандартном УЗ-сечении "срез через 3 сосуда" дополнительно определяли тимико-торакальное отношение (ТТО): отношение расстояния от задней поверхности грудины до передней стенки поперечного среза аорты (Т1) к расстоянию от задней поверхности грудины до передней поверхности тела грудного позвонка (Т2).

Это измерение выполняли на "замороженном" либо сохраненном в архиве изображении эхографического среза грудной клетки плода "через 3 сосуда" (рис. 1). Данные эхографии (все УЗ-признаки) объединили в 4 группу факторов риска ПР. Отдельно учитывали наличие дородового излития/ подтекания околоплодных вод (ДИВ).

Статистический анализ проведен с использованием пакета анализа MedCalc statistical software V 12.5, Mathias Tschopp & Pascal Pfiffner.

Распределение количественных признаков оценивали с помощью медианы и межквартильного диапазона. Для сравнения показателей между группами использовали U-тест Манна-Уитни. Сравнение дихотомических данных проводили с использованием теста χ2; р для всех тестов проверки статистических гипотез были двусторонними, статистическая значимость установлена на уровне р<0,05.

Для оценки вероятности ПР использовали логистический регрессионный анализ. С помощью бинарной логистической регрессии были построены модели прогноза в зависимости от комбинации различных факторов. Статистически значимые взаимодействия были идентифицированы прямым пошаговым методом логистической регрессии с использованием теста Wald. Всего было построено 13 регрессионных моделей. Далее с помощью уравнений регрессии для каждой модели был определен вероятный исход - преждевременные или срочные роды. В результате были созданы отдельные переменные, в которых отражался результат расчета регрессионных уравнений для моделей. На основании этих расчетов с помощью ROC-анализа определяли прогностическую ценность для каждой модели, используя показатель площади под кривой ROC (Area Under Curve - AUC), чувствительность и специфичность модели (Se, Sp), а также положительный и отрицательный прогностический результат (+PV, -PV).

Ограничения исследования. Дизайн ретроспективного исследования не предусматривал сравнения данных УЗИ с иммунным профилем крови пациенток. Не проведено сравнение точности прогноза ПР по данным фибронектинового теста ввиду высокой стоимости реактива, затрудняющей его рутинное использование, также не проводилась оценка постнатального развития новорожденных.

Результаты

Статистический анализ не выявил достоверной разницы у пациенток с угрозой прерывания беременности между группой с ПР и гистологически верифицированным хорио-амнионитом и группой, где беременность прогрессировала до доношенного срока по таким факторам риска ПР, как отягощенный акушерский или инфекционный анамнез, возраст, стресс во время беременности, наличие зависимости, диабета, бактериального вагиноза, применение вспомогательных репродуктивных технологий. Достоверные различия были подтверждены для клинических признаков инфекции, ДИВ, а также ряда УЗ-параметров (табл. 1).

В табл. 1 представлено распределение характеристик пациенток в зависимости от срока беременности на момент родов.

Для реализации поставленной цели - оценки диагностических возможностей комбинации факторов риска - были разработаны диагностические модели, отличавшиеся сочетанием включенных в анализ данных (табл. 2).

Диагностические параметры моделей для прогноза риска ПР отражены в табл. 3.

Сравнительный анализ показал, что модели, включающие изолированное определение ДШМ (рис. 2А), а также сочетание данного параметра с оценкой клинических признаков инфекции, факторов риска ПР в анамнезе, хронической инфекции в анамнезе, факторов риска ПР при текущей беременности, а также сочетание всех перечисленных факторов риска без учета ДШМ (модели 1, 2, 4, 5, 6, 7, 9) имели низкую чувствительность при прогнозировании ПР (от 17,9% для модели 7 до 35,9% для моделей 2, 9) (см. табл. 2). Прогностическая ценность положительного теста (+PV) колебалась от 55,6% для модели 5 до 72,7% для моделей 1 и 4, прогностическая ценность отрицательного теста (-PV) - от 65,6% для модели 6 до 78,1% для моделей 2 и 9 (см. табл. 2). Включение в модели оценки ДИВ (модели 3, 8, 10) практически не влияло на специфичность, но значительно повысило чувствительность (до 74,4%), что привело к возрастанию AUC до 0,835 (см. табл. 2). При этом статистические параметры всех моделей практически совпали, прогностическая ценность положительного теста моделей составила 80,6%, прогностическая ценность отрицательного теста возросла до 89,8%. Модель 12 (рис. 2Б), учитывающая только данные УЗИ (ДШМ и другие УЗ-признаки), позволила повысить чувствительность прогноза ПР по сравнению с моделями 3, 8, 10 с 74,4 до 84,6%, при равной специфичности (92,6%), прогностическая ценность отрицательного теста возросла с 89,8 до 93,6%. Точность прогноза ПР на фоне ВУИ по данным множественных УЗ-параметров (AUC=0,886) превосходила точность сочетания клинических/лабораторных признаков ВУИ, факторов риска ПР в анамнезе и при текущей беременности (AUC=0,569), а также моделей, дополнительно учитывающих ДШМ (AUC=0,648), дородовое излитие околоплодных вод (AUC=0,835). При использовании для прогноза риска ПР только ТТО (модель 11) мы получили снижение всех диагностических критериев по сравнению с моделью 12, учитывающей множество УЗ-параметров, особенно прогностической ценности положительного теста - с 82,5 до 72,1% (см. табл. 2). Тем не менее данные ТТО (модель 11) значительного превосходили точность прогноза ПР по результатам измерения только ДШМ (модель 1): AUC =0,834±0,037 для модели 11 против AUC=0,587±0,034 для модели 1 за счет высокой специфичности (79,5% для модели 11 и 20,5% для модели 1). Прогностическая ценность модели 11 также была выше - 91,2% против 74,8% для модели 1 (см. табл. 2). Сочетание данных ТТО и оценки ДИВ (модель 13) позволило получить максимально высокие данные ROC-кривой (AUC=0,894) (рис. 2В), отражающие высокую чувствительность и специфичность, а также максимальную прогностическую ценность положительного теста из всех моделей (91,4%) при высокой прогностической ценности отрицательного теста (92,9%) (см. табл. 2).

Обсуждение

При анализе полученных результатов обращает внимание обнаруженная низкая информативность общеизвестных факторов риска ПР (ДШМ, отягощенного акушерского анамнеза) в сравнении с ранее выполненными подобными работами [5, 7, 12]. Это различие обусловлено разными критериями включения в исследование. Так, в работе Е. CeLic и соавт. [7] оценивали данные скринингового исследования в сроках 20-24 нед у пациенток без клинических жалоб, без подтекания/отхождения околоплодных вод, при отсутствии верификации причины ПР. Как известно, субклиническая ВУИ может приводить к излитию околоплодных вод и началу родовой деятельности без предшествующего укорочения шейки матки. Включение таких пациенток в наше исследование существенно повлияло на полученные результаты.

В сравниваемой работе [7] не отмечено повышения точности модели при включении в нее факторов риска ПР при текущей беременности (AUC несколько снижалась для всех сроков ПР), даже при наличии достоверной разницы по отдельным показателям (раса, индекс массы тела, курение). В нашем исследовании включение в анализ факторов риска несколько повышало точность модели (для модели 4 AUC=0,587, для модели 6 AUC=0,602), но факторы риска не совпадали со сравниваемым исследованием: не учитывали расу и индекс массы тела, но охватывали весь спектр зависимостей (включая не только никотин, но и алкоголь, лекарственные препараты), учитывали факт наступления беременности в результате вспомогательных репродуктивных технологий, наличие сахарного диабета, а также стрессовые ситуации во время беременности (параметр с широкой интерпретацией). По-видимому, перечисленные факторы риска влияли на способность иммунной системы матери реагировать на контакт с инфекционным агентом.

Дизайн нашего исследования учитывал реализацию рассчитанного риска ПР не позднее 14 дней после оценки, в течение госпитализации по поводу угрожающих родов. Это связано с этапностью развития ВУИ. Первоначально с инфекционным агентом контактируют околоплодные воды и омываемые ею амниотические оболочки, кожа, легкие, желудочно-кишечный тракт плода. Далее в процесс вовлекаются иммунокомпетентные органы (тимус, селезенка, лимфатические узлы). Через лимфатическую и кровеносную системы происходит генерализация инфекции с поражением органов плода, включая головной мозг, сердце, почки, надпочечники [10].

Учитывая субклиническое течение инфекционного процесса, на этапе инфицирования без поражения органов плода диагностика весьма затруднена. Вовлечение в СВОП органов плода позволяет неинвазивно оценить прогрессирование заболевания, чему посвящены многочисленные работы по УЗИ селезенки, тимуса, надпочечников, почек, головного мозга, сердца плода при диагностике ВУИ [14, 17, 18].

В качестве маркера для диагностики внутриутробного воспаления плода мы исследовали фетальный тимус. Многочисленные работы показывают, что инволюции тимуса является частью воспалительной реакции плода на неблагоприятные изменения окружающей среды в виде внутриматочной инфекции у пациенток с ПР и гистологически верифицированным хориоамнионитом [2, 10, 11, 17]. Уменьшенный размер тимуса может быть связан с увеличением смертности новорожденных. Гистологические исследования подтвердили уменьшенный размер тимуса у плодов, которые умерли в результате ПР с признаками хориоамнионита [2, 11]. Уменьшение размеров тимуса указывает на выраженность СВОП, следствием чего является запуск механизма ПР как реакции отторжения, направленной на сохранение жизни и здоровья материнского организма.

Для оценки размеров тимуса мы использовали ТТО, поскольку данное измерение выполняется в стандартном УЗ-сечении на уровне плоскости среза 3 сосудов (не требует дополнительных затрат времени на получение репрезентативного среза), отличается высокой воспроизводимостью результатов измерений и не коррелирует с гестационным возрастом или биометрией плода [2, 20, 21]. Нормальный размер вилочковой железы может быть использован для исключения латентной внутриматочной инфекции [11]. Выполненное исследование показало высокую ценность ТТО при прогнозировании риска ПР у пациенток с гистологически подтвержденным хориоамнионитом.

Заключение

Диагностическая ценность УЗ-критериев при прогнозе ПР на фоне ВУИ плода у пациенток с угрозой прерывания беременности превосходит ценность клинических, анамнестических и лабораторных данных. Модели с оценкой ТТО имеют более высокую точность при прогнозе риска ПР на фоне хориоамнионита в сравнении с измерением ДШМ. Точность прогноза повышается в случае отхождения/подтекания околоплодных вод.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Макухина Т.Б. Сбор и обработка материала - Кривоносова Н.В., Сикальчук О.И., Макухина В.В., Пенжоян М.А. Статистическая обработка данных - Макухина Т.Б. Написание текста - Макухина Т.Б. Редактирование - Пенжоян Г.А., Мингалева Н.В.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Литература

1. Сухих Г.Т., Серов В.Н., Адамян Л.В., Филиппов О.С. и др. Преждевременные роды. Клинические рекомендации (протокол). М., 2013. 35 с.

2. Sciaky-Tamir Y., Hershkovitz R., Mazor M., Shelef I. et al. The use of imaging technology in the assessment of the fetal inflammatory response syndrome - imaging of the fetal thymus // Prenat. Diagn. 2015. Vol. 35. P. 413-419. doi: 10.1002/pd.4560.

3. Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Рыбалка Е.В., Аутлева С.Р. и др. Нерешенные вопросы преждевременных родов при преждевременном разрыве плодных оболочек // Рос. вестн. акуш.-гин. 2012. Т. 12, № 4. С. 25-31.

4. Новикова В.А., Пенжоян Г.А., Рыбалка Е.В., Аутлева С.Р. и др. Роль инфекции в преждевременном разрыве плодных оболочек // Рос. вестн. акуш.-гин. 2012.Т. 12, № 6. С. 35-39.

5. Odibo A.O., Ural S.H., Macones G.A. The prospects for multiple-marker screening for preterm delivery: does transvaginal ultrasound of the cervix have a central role? // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 19. P. 429-435.

6. Акушерство : национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 1008 с.

7. Celik E., To M., Gajewska K., Smith G.C.S. et al. Cervical length and obstetric history predict spontaneous preterm birth: development and validation of a model to provide individualized risk assessment // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 31. P. 549-554. doi: 10.1002/uog.5333.

8. Карахалис Л.Ю., Селина Н.В. Перинатальные исходы при очень ранних преждевременных родах в зависимости от метода родоразрешения // Кубанский науч. мед. вестн. 2013. № 1 (136). С. 91-95.

9. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А. Внутриутробная инфекция: диагностика, профилактика и лечение. М. : МЕДпресс-ин-форм, 2008. 32 с.

10. Kallapur S.G., Presicce P., Rueda C.M., Jobe A.H. et al. Fetal immune response to chorioamnionitis // Semin. Reprod. Med. 2014. Vol. 32, N 1. P. 56-67. doi: 10.1055/s-0033-1361823.

11. Yinon Y., Zalel Y., Weisz B., Mazaki-Tovi S. et al. Fetal thymus size as a predictor of chorioamnionitis in women with preterm premature rupture of membranes // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 29. P. 639-643. doi: 10.1002/uog.4022.

12. Tekesin I., Eberhart L.H., Schaefer V., Wallwiener D. et al. Evaluation and validation of a new risk score (CLEOPATRA score) to predict the probability of premature delivery for patients with threatened preterm labor // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 26. P. 699-706. doi: 10.1002/uog.2633.

13. Белокриницкая Т.Е., Анохова Л.И., Тарбаева Д.А., Фролова Н.И. и др. Способ прогнозирования преждевременных родов, включающий выделение ДНК и генотипирование образцов периферической крови. Пат. № 2626510 C1 RU; заявка от 11.01.2016; опубл. 28.07.2017, Бюл. № 22.

14. Spacek R., Musilova I., Magdova K., Simetka O. et al. Ultrasound diagnosis of fetal inflammatory response syndrome in women with preterm premature rupture of membrane // Ceska Gynekol. 2017. Vol. 82, N 2. P. 145-151. [Article in Czech]. PMID: 28585848.

15. Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю., Крошкина Н.В., Читава И.Г. Способ прогнозирования исхода беременности при угрожающих преждевременных родах. Заявка: 2010120329/15, 21.05.2010. Опубл.: 20.12.2011 Бюл. № 35. RU(11) 2 437 097(13) C1.

16. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Мезенцева М.В. и др. Способ прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода. Заявка: 2011146149/15, 15.11.2011. Опубл.: 27.06.2013. Бюл. № 18RU(11) 2 486 519(13) C1.

17. Gotsch F., Romero R., Kusanovic J.P., Mazaki-Tovi S. et al. The fetal inflammatory response syndrome // Clin. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 50, N 3. P. 652-683. doi: 10.1097/GRF.0b013e31811ebef6.

18. Mastrolia S.A., Erez O., Loverro G., Di Naro E. et al. Ultrasonographic approach to diagnosis of fetal inflammatory response syndrome: a tool for at-risk fetuses? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215, N 1. P. 9-20. doi: 10.1016/j.ajog.2016.01.164. Epub 2016 Jan 25.

19. El-Haieg D.O., Zidan A.A., El-Nemr M.M. The relationship between sonographic fetal thymus size and the components of the systemic fetal inflammatory response syndrome in women with preterm prelabour rupture of membranes // BJOG. 2008. Vol. 115. P. 836-841. doi: 10.1111/j.1471-0528.2008.01715.x.

20. Chaoui R., Heling K.S., Sarut-Lopez A., Thiel G. et al. The thymic-thoracic ratio in fetal heart defects: a simple way to identify fetuses at high risk for microdeletion 22q11 // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 37. P. 397-403. doi: 10.1002/uog.8952.

21. Bataeva R., Bellsham-Revell H., Zidere V., Allan L.D. Reliability of fetal thymus measurement in prediction of 22q11.2 deletion: a retrospective study using four-dimensional spatiotemporal image correlation volumes // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 41. P. 172-176. doi: 10.1002/uog.11194.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЕ РЕДАКТОРЫ
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Сухих Геннадий Тихонович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Курцер Марк Аркадьевич
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Радзинский Виктор Евсеевич
Член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»