Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO): практическое руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке под редакцией З.С. Ходжаевой, Е.Л. Яроцкой, И.И. Баранова). Часть 1

Ключевые слова:I триместр беременности, прогнозирование, профилактика, неинфекционные заболевания, преэклампсия, среднее артериальное давление, плацентарный фактор роста, пульсационный индекс маточных артерий

Для цитирования: Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO): практическое руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке под редакцией З.С. Ходжаевой, Е.Л. Яроцкой, И.И. Баранова) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 32-60. doi: 10.24411/2303-9698-2019-14003

Список сокращений

ACOG - Американская коллегия акушеров и гинекологов

АФС/APS - антифосфолипидный синдром

ВРТ/ART - вспомогательные репродуктивные технологии

ASPRE - рандомизированное исследование ASPRE: комбинированный мультимаркерный скрининг и рандомизированное лечение аспирином для предотвращения преэклампсии

AUC - область под кривой

ИМТ/BMI - индекс массы тела

ДИ/CI - доверительный интервал

КТР/CRL - копчико-теменной размер

ДАД/dBP - диастолическое артериальное давление

ЧВ/DR - частота выявляемости заболевания

ЗРП/FGR - задержка роста плода

FIGO - Международная федерация гинекологии и акушерства

GI - желудочно-кишечный

GWAS - полногеномный поиск ассоциаций

ОР/HR - отношение рисков

HELLP - HELLP-синдром (гемолиз, увеличение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения)

IAD - различие кровяного давления при измерении на двух руках

ИКСИ/ ICSI - интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в яйцеклетку

ИФР/IGF - инсулиноподобный фактор роста

IQ - показатель умственного развития

ISSHP - Международное общество по изучению гипертензии при беременности

ВГП/IUFD - внутриутробная гибель плода

ВМИ/IUI - внутриматочная инсеминация

КО/IVF - оплодотворение in vitro

СрАД/MAP - среднее артериальное давление

MoM - кратное медианы

нИЗ/NCDs - неинфекционные заболевания

NHFA - Национальный кардиологический фонд Австралии

NICE - Национальный институт охраны здоровья и клинического совершенствования

NICU - отделение интенсивной терапии новорожденных

ОШ/OR - отношение шансов

PAPP-A - ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы

ПЭ/PE - преэклампсия

ПФР/PLGF - плацентарный фактор роста

POC - место оказания помощи

ОР/RR - относительный риск

sBP - систолическое давление

SD - стандартное отклонение

МГВ/SGA - малый размер для гестационного возраста

СКВ/SLE - системная красная волчанка

UA - пупочная артерия

США/USA - Соединенные Штаты Америки

UK - Соединенное Королевство

ПИ/UTPI - пульсационный индекс маточных артерий

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

VEGF-R1 - рецептор 1 сосудистого эндотелиального фактора роста

Краткое содержание

Преэклампсия (ПЭ) - это мульти системное патологическое состояние, которое, как правило, возникает у 2-5% беременных и является одной из главных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, особенно когда оно имеет раннее начало. Во всем мире 76 тыс. женщин и 500 тыс. новорожденных ежегодно умирают от этого осложнения. Кроме того, женщины в развивающихся станах имеют более высокий риск развития ПЭ по сравнению с женщинами в развитых странах.

Несмотря на то что патогенез заболевания не вполне ясен, существующая в настоящее время теория предполагает 2 стадии процесса: на I стадии происходит поверхностная инвазия трофобласта, что приводит к неадекватному ремоделированию спиральных артерий. Предполагается, что это является причиной II стадии, которая включает реакцию на дисфункцию эндотелия у матери и дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами, приводящими к появлению клинических признаков заболевания.

Пока не удается добиться точного прогнозирования и единообразных профилактических мер. Поиски путей эффективного прогнозирования ПЭ в I триместре беременности вызваны стремлением выявить женщин с высоким риском развития ПЭ, чтобы как можно раньше принять необходимые меры для улучшения плацентации и, таким образом, предотвратить или хотя бы уменьшить частоту возникновения ПЭ. Кроме того, выявление пациенток группы риска позволит рационально спланировать дородовое наблюдение, предположить и распознать возникновение клинического синдрома и немедленно приступить к лечению.

До сих пор считалось, что ПЭ - это возникновение гипертензии в сочетании со значительной протеинурией после 20 нед беременности. В последнее время определение ПЭ было расширено. Теперь существует согласованное на международном уровне определение ПЭ, предложенное Международным обществом по изучению гипертензии у беременных (ISSHP).

В соответствии с ISSHP ПЭ определяется, когда систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥90 мм рт.ст. при измерении не менее 2 раз через каждые 4 ч у женщин, имевших нормальное давление до наступления беременности, у которых на 20-й неделе беременности или позже впервые выявлено одно или более из нижеследующих состояний:

■ протеинурия (т.е. ≥30 мг/моль протеина к уровню креатинина; ≥300 мг/сут; или показатель индикаторной полоски ≥2+);

■ признаки других патологических состояний, в том числе острая почечная недостаточность (уровень креатинина ≥90 мкмоль/л), поражение печени (повышенный уровень трансаминазы, например аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза >40 МЕ/л) с болью (или без нее) в правом верхнем квадранте живота, или боли в эпигастральной области, неврологические осложнения (например, эклампсия, изменение психического состояния, слепота, инсульт, клонус, сильные головные боли и персистентная скотома), или гематологические осложнения (тромбоцитопения - количество тромбоцитов <150 000/мкл, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолиз) либо

■ маточно-плацентарная дисфункция (например, задержка внутриутробного роста плода, нарушение кровотока в артерии пуповины по данным допплеровского исследования или мертворождение).

Хорошо известно, что некоторые материнские факторы риска связаны с развитием ПЭ: старший возраст матери; отсутствие родов в анамнезе; ПЭ при предыдущей беременности; короткие и продолжительные интервалы между беременностями; использование вспомогательных репродуктивных технологий; ПЭ в семейном анамнезе; ожирение; принадлежность к афро-карибским и южно-азиатским этносам; сопутствующие заболевания, включая гипергликемию во время беременности, предшествующую хроническую гипертензию, почечную недостаточность, аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром. Эти факторы риска были описаны различными профессиональными медицинскими обществами для выявления женщин с риском развития ПЭ, однако такой подход к скринингу недостаточен для эффективного предупреждения ПЭ.

ПЭ можно разделить на следующие подкатегории:

■ ранняя ПЭ (при родах на сроке <34+0 нед беременности);

■ ПЭ при недоношенной беременности (при родах на сроке <37+0 нед беременности);

■ поздняя ПЭ (при родах на сроке ≥34 нед беременности);

■ ПЭ при доношенной беременности (при родах на сроке ≥37+0 нед беременности).

Эти подкатегории не являются взаимоисключаемыми. Раннее возникновение ПЭ связано с более высоким риском кратковременной или продолжительной заболеваемости матери и ребенка и их смертности.

Акушерам, ведущим пациенток с ПЭ, приходится балансировать между необходимостью достижения зрелости плода в утробе матери и риском для матери и плода при дальнейшем продолжении беременности. Эти риски включают прогрессирование эклампсии, развитие отслойки плаценты и HELLP-синдрома. С другой стороны, преждевременные роды связаны с более высокими показателями младенческой смертности и повышенной заболеваемостью, обусловленными малым размером плода для гестационного возраста (МГВ/SGA), тромбоцитопенией, бронхолегочной дисплазией, церебральным параличом и повышенным риском возникновения различных хронических заболеваний во взрослой жизни, особенно диабета типа 2, сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения. У женщин, перенесших ПЭ, могут также возникнуть дополнительные проблемы со здоровьем в более позднем возрасте, так как это состояние связано с повышенным риском смерти от последующих сердечно-сосудистых заболеваний, гипертензии, инсульта, почечной недостаточности, метаболического синдрома и диабета. Ожидаемая продолжительность жизни женщин, перенесших ПЭ при беременности, в среднем снижается на 10 лет.

Международная федерация гинекологии и акушерства (FIGO) собрала международных экспертов для обсуждения и оценки имеющихся знаний по данной теме, а также для разработки документа, в котором была бы очерчена структура проблемы и предложены ключевые действия для предотвращения угроз здоровью, создаваемых ПЭ.

Как изложено в этом документе, цели FIGO заключаются в том, чтобы: 1) повысить осведомленность о взаимосвязи ПЭ и неблагоприятных материнских и перинатальных исходов, а также о будущих рисках для здоровья матери и ребенка, и требовать четко определенного глобального плана действий в области здравоохранения для решения этой проблемы, и 2) создать консенсусный документ, содержащий рекомендации по скринингу в I триместре и профилактике ПЭ при недоношенной беременности, а также распространять и поощрять их применение.

Основываясь на доказательствах высокого качества, в документе изложены современные глобальные стандарты скрининга в I триместре и профилактики ПЭ при недоношенной беременности, что соответствует Рекомендациям FIGO по лучшей практике.

Этот документ представляет собой как лучшие, так и наиболее прагматичные рекомендации с точки зрения приемлемости, выполнимости и простоты реализации, которые могут оказаться эффективными в медицинских учреждениях с различными ресурсами. Предложения представлены для региональных учреждений с разными финансовыми, человеческими и инфраструктурными возможностями и ресурсами, а также для установления исследовательских приоритетов с целью заполнить пробелы в современных знаниях и доказательствах.

Для решения проблем ПЭ FIGO рекомендует следующее.

Фокусирование внимания общественного здравоохранения: международному сообществу следует уделять больше внимания вопросам ПЭ и взаимосвязи материнского здоровья с неинфекционными заболеваниями (НИЗ/NCDs), стоящими в повестке целей устойчивого развития. В приоритете общественного здравоохранения должны быть меры, направленные на повышение осведомленности, доступа, доступности и приемлемости консультирования и дородовой и послеродовой помощи женщинам в репродуктивном возрасте. Необходимы более активные усилия для повышения осведомленности о пользе дородовых посещений врача женщинами репродуктивного возраста на ранних сроках беременности, особенно в развивающихся странах.

Универсальный скрининг: в качестве одноэтапной процедуры все беременные на ранних сроках беременности до конца I триместра должны пройти скрининг, включающий определение факторов риска и биомаркеров. Калькулятор риска доступен бесплатно по ссылке: https://fetalmedicine.org/research/assess/preecLampsia. FIGO призывает все страны и профессиональные общества адаптировать и пропагандировать стратегии, направленные на обеспечение выполнения этого скрининга. Наилучшим комплексным скринингом является тот, который включает материнские факторы риска, измерение среднего артериального давления (СрАД/MAP), плацентарного фактора роста (ПФР/ PLGF) и пульсационного индекса (ПИ/UTPI) в маточной артерии (UTPI). Если не представляется возможным измерить ПФР (PLGF) и/или ПИ (UTPI), базовый скрининг должен включать определение материнских факторов риска и измерение СрАД/(MAP), а не только материнские факторы риска. Если уровень ассоциированного с беременностью белка А (PAPP-A) в плазме крови матери измеряется в рамках рутинного скрининга анеуплоидий у плода в I триместре, то результат может быть использован для оценки риска ПЭ. Модификации полного комплексного скрининга приведут к снижению эффективности скрининговых исследований. Женщину следует относить к группе высокого риска, если риск ≥1 из 100 при комплексном скрининге в I триместре, включающем материнские факторы риска, СрАД (MAP), ПФР (PLGF) и ПИ (UTPI).

Контингентный скрининг: там, где ограничены ресурсы, можно применять рутинный скрининг ПЭ при недоношенной беременности на основе материнских факторов риска и измерения СрАД у всех беременных, а измерение ПФР и ПИ применять только у женщин, отобранных на основании данных о риске, полученных в результате скрининга только материнских факторов и измерения СрАД.

Профилактические меры: после скрининга ПЭ в I триместре женщины с высоким риском в целях профилактики должны получать аспирин (~150 мг каждый день вечером) с 11-14+6 до 36 нед беременности, когда начнутся роды или будет диагностирована ПЭ. Не следует назначать всем беременным низкие дозы аспирина. У женщин с низким потреблением кальция (<800 мг/сут) заменитель кальция (до 1 г элементарного кальция в сутки) или применение пищевой добавки с содержанием кальция (1,5-2 г элементарного кальция в сутки) могут снизить риск как ранней, так и поздней ПЭ.

Преэклампсия: актуальность проблемы

Введение

Преэклампсия (ПЭ) - это мультисистемное патологическое состояние при беременности, характеризующееся возникновением гипертензии и сопутствующей протеинурии после 20 нед беременности. В последнее время определение ПЭ расширилось [1-4]. Как правило, ПЭ поражает 2-5% беременных и является одной из основных причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, особенно когда она имеет раннее начало [5, 6]. Во всем мире 76 тыс. женщин и 500 тыс. новорожденных умирают ежегодно от этого заболевания [7]. Кроме того, женщины в развивающихся странах имеют больший риск развития ПЭ по сравнению с женщинами в развитых странах.

ПЭ можно разделить на следующие подкатегории:

1. Ранняя ПЭ (с родоразрешением до 34+0 нед беременности).

2. ПЭ при недоношенной беременности (с родоразрешением до <37+0 нед беременности).

3. Поздняя ПЭ (с родоразрешением после >34+0 нед беременности).

4. ПЭ при доношенной беременности (с родоразрешением после 37+0 нед беременности).

Эти подкатегории не являются взаимоисключаемыми. Раннее возникновение ПЭ связано с более высоким риском кратковременной или продолжительной заболеваемости матери и ребенка и их смертности [8, 9].

Несмотря на то что патогенез заболевания остается не вполне ясным, существующая в настоящее время теория предполагает 2 стадии процесса: на первой стадии происходит поверхностная инвазия трофобласта, что приводит к неадекватному ремоделированию спиральных артерий [10-12]. Предполагается, что это является причиной второй стадии, которая включает реакцию на дисфункцию эндотелия у матери и дисбаланс между ангиогенными и антиангиогенными факторами, которые приводят к появлению клинических признаков заболевания [10-12]. При позднем начале заболевания плацентация обычно происходит нормально, однако потребности фетоплацентарной системы превышают возможности кровоснабжения, что приводит к плацентарной реакции, которая запускает клинический фенотип. Несмотря на то что плацента, безусловно, играет важную роль в развитии ПЭ, появляется все больше доказательств того, что осложнение развивается при участии сердечно-сосудистой системы матери [13].

В то время как понимание сложной патофизиологии ПЭ становится все более полным, пока не представляется возможным достичь точного прогнозирования и единообразной практики профилактических мер. Стремление к эффективному прогнозированию ПЭ в I триместре беременности связано с желанием выявить женщин, подверженных высокому риску развития ПЭ, чтобы иметь возможность инициировать необходимые меры на раннем этапе с целью улучшить плацентацию и снизить распространение заболевания. Кроме того, определение группы риска будет способствовать индивидуализированному дородовому наблюдению, позволяющему предположить и распознать начало клинического синдрома и незамедлительно начать лечение.

Определение преэклампсии

ПЭ в целом определяется как развитие гипертензии и протеинурии у женщин с нормальным артериальным давлением до беременности. Трудность в интерпретации эпидемиологических исследований ПЭ обусловлена широким спектром вариантов определений этого заболевания. Существует несколько определений для диагностики ПЭ, которые были опубликованы и предложены различными профессиональными организациями. Как следствие, это привело к появлению различных руководств, разработанных профессиональными организациями по всему миру для диагностики и ведения женщин с ПЭ [1, 14-16]. Однако согласованным на международном уровне является определение ПЭ, принятое Международным обществом по изучению гипертензии при беременности (ISSHP) [4] (табл. 1) и одобренное FIGO.

Гестационная гипертензия определяется как повышение систолического артериального давления (САД/sBP) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического артериального давления (ДАД/dBP) >90 мм рт.ст. при измерении не менее 2 раз с интервалом в 4 ч, развивающееся после 20-й недели у женщин с нормальным артериальным давлением до беременности. ПЭ определяется как гестационная гипертензия в сочетании с ≥1 вновь возникших на 20-й неделе беременности или позже нижеследующих состояний:

■ протеинурия (т.е. ≥30 мг/моль протеина к уровню креатинина; ≥300 мг/сут; или показатель индикаторной полоски ≥2+);

■ другие патологические состояния матери, в том числе: острая почечная недостаточность (уровень креатинина ≥90 мкмоль/л; 1 мг/дл); поражение печени (повышение уровня трансаминаз, например аланин-аминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы >40 МЕ/л) с болью или без нее в области правого верхнего квадранта живота либо в эпигастральной области; неврологические осложнения (например, эклампсия, изменение психического состояния, слепота, инсульт, клонус, сильные головные боли и персистентная скотома; или гематологические осложнения (тромбоцитопения - количество тромбоцитов <150 000/мкл, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолиз); или

■ маточно-плацентарная дисфункция (например, задержка внутриутробного роста плода, нарушение кровотока в артерии пуповины по данным допплеровского исследования или мертворождение).

Факторы риска

Хорошо известно, что ряд материнских факторов связан с риском развитием ПЭ. Эти факторы риска были описаны различными профессиональными организациями для выявления женщин из группы риска ПЭ [2, 3, 15, 17, 18].

Возраст матери. Поздний возраст матери, определяемый как возраст ≥35 лет на момент родов, ассоциируется с повышенным риском развития ПЭ в 1,2-3,0 раза [18-21]. Прогнозируемая вероятность ПЭ возрастает, когда материнский возраст составляет >35 лет, и вероятность еще более возрастает, когда материнский возраст >40 лет [18]. В одном исследовании оценивался риск, связанный с возрастом матери в зависимости от тяжести ПЭ. Путем мультивариантного логистического регрессионного анализа с учетом возможных конфаундеров было показано, что риск позднего начала ПЭ увеличивается на 4% с увеличением материнского возраста на 1 год после 32 лет [22].Тем не менее материнский возраст не связан с повышением риска ранней ПЭ [22].

Количество родов в анамнезе. Широкое распространение получили сведения о повышенном риске развития ПЭ у женщин с отсутствием родов в анамнезе. В одном систематическом обзоре сообщается, что риск развития ПЭ увеличивается в 3 раза у нерожавших женщин [23]. В другом систематическом обзоре, включавшем 26 исследований, сообщалось, что риск развития ПЭ сохраняется даже после коррекции данных с учетом других факторов риска, как, например, возраст матери, расовая принадлежность и индекс массы тела (ИМТ/BMI), при этом суммарный скорректированный показатель отношения шансов (ОШ/OR) составил 2,71 [95% доверительный (ДИ) 1,96-3,74) [24]. У рожавших женщин без ПЭ в анамнезе риск ПЭ низкий; однако этот защитный эффект утрачивается, если у женщины был другой партнер, от которого произошло зачатие [25].

ПЭ в анамнезе. Большое популяционное исследование, включавшее 763 795 нерожавших женщин с первыми родами в период между 1987 и 2004 гг., показало, что риск развития ПЭ составил 4,1% при первой беременности и 1,7% при последующих беременностях в целом. Однако риск составлял 14,7% при второй беременности у женщин, имевших ПЭ при первой беременности, и 31,9% у женщин с ПЭ при двух предыдущих беременностях. Риск ПЭ у рожавших женщин без ПЭ в анамнезе составил 1,1%. Эти наблюдения позволяют предположить, что риск развития ПЭ выше у нерожавших женщин, чем у рожавших, не имеющих ПЭ в анамнезе. Среди рожавших женщин риск развития ПЭ при последующих беременностях зависит от ПЭ в анамнезе [26]. Этот относительный риск последующего развития ПЭ в 7-10 раз выше при второй беременности [27-29].

Исследование ПЭ в зависимости от тяжести заболевания показало, что ПЭ в анамнезе удваивает риск ранней ПЭ (в сроке <32 нед) при последующей беременности, но не поздней ПЭ [30]. В других исследованиях сообщалось, что существует риск рецидива ранней ПЭ (в сроке <34 нед беременности) у 5-17% беременных, имевших раннюю ПЭ в прошлом [31, 32]. Систематический обзор 11 исследований, в котором участвовали 2377 женщин, показал, что суммарно риск рецидива ранней ПЭ составляет примерно 8% у женщин, которым показано родоразрешение в сроках <34 нед беременности [32].

Интервалы между беременностями. Как короткие, так и продолжительные интервалы между беременностями связаны с повышенным риском ПЭ [33-35]. В недавнем крупном ретроспективном многоцентровом исследовании с участием 894 479 женщин сообщалось, что женщины с интервалами между беременностями <12 или >72 мес имеют более высокий риск развития ПЭ по сравнению с теми, у которых интервалы между беременностями составляли 12-23 мес [36]. Было отмечено, что чем длиннее интервал, тем выше риск развития ПЭ. Связь между короткими интервалами между беременностями и ПЭ неясна, но было предложено несколько гипотез, включая факторы, связанные с социально-экономическим положением, послеродовым стрессом, недоеданием и неадекватным доступом к медицинской помощи. Между тем повышенный риск развития ПЭ у женщин с длительными интервалами между беременностями может объясняться старшим возрастом, бесплодием и заболеваниями матери [37, 38].

Вспомогательная репродукция. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ/ART) включают внутри маточную инсеминацию (ВМИ/IUI), экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО/IUI), интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ/ICSI) и донорство гамет. В нескольких исследованиях сообщалось, что использование ВРТ удваивает риск развития ПЭ [39-42]. Результаты когортного исследования, в котором участвовали более 1 млн беременных, показали, что риск развития ПЭ возрастает у женщин, принимавших гиперэстрогенные препараты для стимуляции овуляции (независимо от типа ВРТ), в 1,32-1,83 раза по сравнению с пациентками со спонтанным зачатием (ОШ/OR) [43]. Применение негиперэ-строгенных препаратов для стимуляции яичника не было связано с увеличением риска ПЭ [43].

Высокий уровень эстрогенов во время имплантации может привести к плацентарной недостаточности, нарушению маточно-плацентарной циркуляции, а также к уменьшению количества сосудов в спиральных артериях матки [43-45]. Женщины, забеременевшие в результате ВМИ, в частности с использованием донорской спермы, подвержены большему риску развития ПЭ [46-50]. Пациентки после ЭКО с донорской яйцеклеткой, по-видимому, имеют более высокий риск развития ПЭ, чем те, кому при ЭКО перенесли аутологичную яйцеклетку [51]. Есть данные, что при беременностях, наступивших при ЭКО с донорскими яйцеклетками, происходят изменения в экстравиллезном (вневорсинчатом) трофобласте и иммунологические изменения в decidua basalis, которые могут препятствовать модификации спиральных артерий [52].

Преэклампсия в семейном анамнезе. Хотя большинство случаев ПЭ является спорадическими, семейная предрасположенность к ПЭ была документально доказана. Дочери или сестры женщин с ПЭ имеют в 3-4 раза большую вероятность заболевания, чем женщины без ПЭ в семейном анамнезе [53-55]. Тип наследования представляется сложным, включая многочисленные варианты, которые по отдельности имеют небольшие эффекты, но в совокупности способствуют подверженности этому заболеванию. Исследования геномных ассоциаций (GWAS) с использованием анализа пар сибсов выявили вероятные, но имеющие противоречивый характер позиционные гены-кандидаты материнской подверженности ПЭ. GWAS у семей со случаями ПЭ продемонстрировали значимую связь с хромосомами 2p, 2q, 4p, 7p, 9p, 10q, 11q and 22q [56]. Однако ни в одном другом исследовании не удалось воспроизвести эти результаты.

Ожирение. Существуют убедительные доказательства того, что ожирение (ИМТ ≥30 кг/м2) повышает риск развития ПЭ в 2-4 раза [57-63]. Точные механизмы, связывающие избыточную массу тела/ожирение с ПЭ, остаются неясными. Известно, что ожирение вызывает состояние хронического, слабого воспаления, также называемого метавоспалением [64, 65]. Воспаление слабой степени может вызывать эндотелиальную дисфункцию и ишемию плаценты путем иммуноопосредованных механизмов, которые, в свою очередь, вызывают выработку медиаторов воспаления, в результате чего нарастает воспалительный ответ у матери и развивается ПЭ [66].

Расовая и этническая принадлежность. Существует большое количество данных в научной литературе, доказывающих связь между расовой и этнической принадлежностью и ПЭ. Большие популяционные исследования показывают, что риск развития ПЭ у афро-карибских женщин выше на 20-50% [67-71]. Риск ПЭ также выше у женщин южноазиатского происхождения по сравнению с белыми женщинами нелатинского происхождения (скорректированное ОШ 1,3; 95% ДИ 1,2-1,4) [72]. Повышенный риск ПЭ отражает метаболический профиль вне беременности, который связан с повышенной подверженностью сердечно-сосудистым заболеваниям [73-75]. Женщины афро-карибского и южноазиатского происхождения в большей степени предрасположены к развитию хронической гипертензии, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. В большом проспективном обсервационном когортном исследовании более 79 тыс. женщин с одноплодной беременностью в Лондоне (Великобритания) риск ПЭ был значительно выше у женщин афро-карибской и южно-азиатской расовой принадлежности по сравнению с женщинами европеоидной расы [76]. Повышенный риск остается значительным даже после коррекции других конфаундеров.

Сопутствующие заболевания. Ряд патологических состояний предрасполагает к развитию ПЭ. К ним относятся гипергликемия при беременности (сахарный диабет типа 1 и 2 до беременности; манифестный сахарный диабет при беременности и гестационный диабет, требующий лечения инсулином), предшествующая беременности хроническая гипертензия, почечная недостаточность, аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ/SLE) и антифосфолипидный синдром (АФС/APS). Недавний систематический обзор и метаанализ позволили оценить клинические факторы риска при беременности в сроках ≤16 нед у 25 356 655 беременных в 27 странах [77]. Женщины с хронической гипертензией имеют более высокий риск ПЭ, чем женщины-нормотоники (ОР 5,4; ДИ 95% 4,0-6,5). Фоновый сахарный диабет, АФС, СКВ и хроническая почечная недостаточность также связаны с высоким риском развития ПЭ (ОР 3,7; ДИ 95% 3,1-4,3; ОР 2,8; ДИ 95% 1,8-4,3; ОР 2,5; ДИ 95% 1,0-6,3; и ОР 1,8; ДИ 95% 1,5-2,1 соответственно) [77].

Интересно отметить, что сахарный диабет и ПЭ имеют много общих факторов риска, в том числе старший возраст матери, отсутствие родов в анамнезе, ожирение до беременности, расовая принадлежность (небелый цвет кожи) и многоплодная беременность [78, 79]. Некоторые патологические процессы имеют место при обоих заболеваниях. К ним относятся эндотелиальная дисфункция (например, дилатация, связанная со слабым кровотоком) [80, 81], дисбаланс ангиогенных факторов [80, 82] повышенный окислительный стресс (например, низкий уровень общего антиоксидантного статуса, высокие уровни свободных радикалов) [83] и дислипидемия (например, повышенный уровень триглицеридов) [84, 85]. ПЭ - это фактор риска диабета типа 2 в будущем [86-89]. Эта связь очевидна, даже если исключить женщин с ПЭ и гестационным диабетом. Оба эти заболевания связаны с инсулинорезистентностью [90-96], и у женщин с ПЭ повышается риск метаболического синдрома после родов [97-99].

Материнская и перинатальная заболеваемость и смертность в связи с преэклампсией

Материнская заболеваемость и смертность

Наиболее частой причиной смерти женщин с ПЭ является внутричерепное кровоизлияние [100]. Среди других серьезных осложнений отслойка плаценты, HELLP-синдром (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения), острый отек легких, респираторный дистресссиндром и острая почечная недостаточность [101].

L.C. ChesLey и соавт. были первыми, кто предложил концепцию, основываясь на наблюдении, что беременность является стресс-тестом, и женщины, у которых никогда не развивалась ПЭ, имеют более низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний, чем в популяции в целом [102], тогда как женщины с эклампсией имеют такой же риск сердечно-сосудистых заболеваний в последующей жизни, как и соответствующим образом отобранные женщины, история беременности которых неизвестна [102]. Поэтому хотя ПЭ может и не вызывать сердечно-сосудистые заболевания в более позднем возрасте, сама беременность выступает в качестве провоцирующего теста для выявления метаболического фактора риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [102]. Доказательством в поддержку этой гипотезы является то, что ПЭ и сердечно-сосудистые заболевания имеют много общих факторов риска, в том числе ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет, сопутствующая гипертензия и дислипидемия [102-105]. Недавний метаанализ показал что женщины с ПЭ в анамнезе имеют риск развития в будущем хронической гипертензии (ОШ 3,13; ДИ 95% 2,51-3,89), сердечно-сосудистых заболеваний (ОШ 2,28; ДИ 95% 1,87-2,78) и инфаркта миокарда (ОШ 1,8; ДИ 95% 1,43-2,21) [106]. Отмечалось, что чем раньше развивалась ПЭ, тем тяжелее состояние и тем выше риск развития в дальнейшем сердечно-сосудистых заболеваний [107].

По сравнению с нормотензивными пациентками женщины с ПЭ также имеют большую предрасположенность к микроальбуминурии (маркер повреждения почек) через

3-5 лет после родов [108]. ПЭ может неблагоприятно влиять на функцию почек в последующей жизни, поскольку гломерулярный эндотелиоз - типичное поражение почек при ПЭ (которое, как считалось раньше, исчезает вскоре после родов) может возникнуть через много лет после беременности у некоторых женщин с ПЭ в анамнезе [109]. В проспективном когортном исследовании сообщалось о связи между ПЭ и последующей терминальной стадией почечной недостаточности (ОР 4,7; ДИ 95% 3,6-6,1) [110]. Пациентки с ПЭ в анамнезе должны знать о повышенном риске возникновения в будущем сердечно-сосудистых заболеваний [106, 107], метаболического синдрома [111, 112] и хронической или терминальной стадии почечной недостаточности [110]. Остается определить,можетли изменение образа жизни, а также тщательный мониторинг признаков и симптомов послеродовых метаболических синдромов у женщин, перенесших ПЭ, снизить эти риски [113].

Перинатальная заболеваемость и смертность

С ПЭ связан ряд краткосрочных и долгосрочных перинатальных и неонатальных осложнений, включая смерть (табл. 2), которые преимущественно обусловлены массой тела и гестационным возрастом при рождении и поэтому ответственность за них возлагается на раннюю ПЭ.

ПЭ обычно ассоциируется с поражениями плаценты. Первопричинные сосудистые проявления, наличие окислительного стресса и повреждения эндотелия могут привести к задержке роста плода (ЗРП/FGR) на фоне гипоксии и ацидоза. Многоцентровое проспективное исследование 30 639 женщин с одноплодной беременностью показало, что у 614 (2%) женщин с ПЭ имела место значительная обратная связь между сроком беременности при родах и частотой малого размера для гестационного возраста (МГВ/SGA) (r=-0,99, р<0,0001). Как и следовало ожидать, частота МГВ при ПЭ составила 82; 47 и 30% у новорожденных, родившихся до 34 нед, между 34-37-й нед и позже 37 нед соответственно. Частота МГВ при беременности без ПЭ была 44, 21 и 8% соответственно [114].

В связи с гипоксией при ПЭ и частыми ассоциациями с ЗРП также увеличивается частота дистресса плода до или во время родов. Частично это связано с уменьшением резервов плода, обеспечивающих устойчивость к родовому стрессу. Это подтверждается несколькими исследованиями, в которых было показано, что уровни маркеров хронической гипоксии, таких как эритропоэтин и ядросодержащие эритроциты, в пуповинной крови плодов, рожденных женщинами с ПЭ, были повышены [115, 116].

Наиболее серьезным осложнением, для предотвращения которого требуются эффективные методы прогнозирования и профилактики ПЭ, является внутриутробная гибель плода (ВГП). Риск ВГП сильно варьируется в зависимости от региона проживания, тяжести ПЭ и наличия сопутствующих факторов [117]. У женщин с ПЭ, проживающих в странах с низким и средним уровнем дохода, риск гибели ребенка в 3 раза выше, чем в странах с высоким уровнем дохода [118]. Основными причинами ВГП, связанными с ПЭ, являются острая и хроническая гипоксия, плацентарная недостаточность, ЗРП и отслойка плаценты. В проведенном в Великобритании проспективном исследовании, включавшем 113 415 одноплодных беременностей, сообщалось о 396 случаях (3,5 к 1000) антенатальной ВГП: 230 (58%) случаев были вызваны нарушением плацентации (ПЭ, ЗРП, отслойка плаценты), а 166 (42%) случаев - были вызваны другими или необъяснимыми причинами [119].

У женщин с ПЭ есть риск рождения недоношенного ребенка, так как роды - единственное средство лечения от ПЭ. У женщин с ранней ПЭ или ее тяжелой формой этот риск намного выше. Примерно в 25% случаев ПЭ роды необходимо проводить до 37-й недели беременности. Около трети преждевременных родов проводится по медицинским показаниям, при этом ПЭ является основной причиной ятрогенных преждевременных родов [120, 121]. Недоношенные новорожденные по сравнению с доношенными подвержены более высокому риску неонатальной смертности и заболеваемости, включая некротизирующий энтероколит, ретинопатию недоношенных, бронхолегочную дисплазию, внутрижелудочковые кровоизлияния и нарушения развития нервной системы. Риск развития данных осложнений обратно пропорционален гестационному возрасту плода при рождении.

Таким образом, с ПЭ связаны различные осложнения новорожденных, особенно когда заболевание является тяжелым или имеет раннее начало. В таких случаях вероятными осложнениями являются ЗРП, маловодие, ВГП, преждевременные роды, нарушение сердцебиения плода во время родов, низкая оценка по шкале Апгар, а также необходимость пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [117]. Неблагоприятные неонатальные исходы могут быть связаны с недоношенностью либо быть прямым следствием ПЭ. Чаще всего влияют оба этих фактора, особенно в случае тяжелой ранней ПЭ.

В отношении нейропсихического развития в раннем детстве и школьном возрасте опубликованы результаты больших популяционных или географических когортных исследований детей, рожденных глубоконедоношенными. В исследовании Epicure рассматривалось развитие детей школьного возраста, родившихся ранее 26-й недели в Англии в течение 5-летнего периода [122]. У 6% выживших детей развился церебральный паралич, при этом у 41% показатели IQ-теста имели более 2 стандартных отклонений ниже среднего по сравнению со сверстниками. Исследователи из Британской Колумбии рассматривали состояние здоровья детей в этом регионе, рожденных между 22-й и 25-й неделями в течение 17 лет (n=341) [123]. У 20% выживших детей развилась умеренная форма инвалидности (церебральный паралич, IQ-тест с показателями более 2-3 стандартных отклонений ниже среднего, нейросенсорная тугоухость или нарушения зрения более 20/70); в то же время у 10% выживших детей развилась тяжелая форма инвалидности (тяжелый церебральный паралич, IQ-тест с показателями более 3 стандартных отклонений ниже среднего, некорректируемая потеря слуха или необратимая слепота).

В своем исследовании влияния ПЭ на взрослого человека британские ученые D.J. Barker и С. Osmond предположили, что внутриутробная среда может влиять на здоровье и заболеваемость во взрослой жизни [124]. Согласно гипотезе Barker, недостаточное питание во внутриутробном периоде при плацентарной недостаточности вследствие метаболической и гормональной адаптации и морфологических изменений органов приводит к повышенному риску развития инсулинорезистентности, сахарного диабета, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Таким образом, влияние долгосрочных осложнений ПЭ на здоровье человека, финансовые затраты на проведение интенсивной терапии, а также долгосрочные последствия для здоровья оправдывают усилия по поиску эффективного раннего прогнозирования и стратегий профилактического лечения ПЭ.

Прогнозирование преэклампсии в I триместре

Недостатки существующих методов скрининга

Текущий подход к скринингу ПЭ заключается в выявлении факторов риска по социально-демографическим характеристикам матери и истории болезни (материнские факторы риска) [1-3, 14, 15, 125, 126]. На данный момент существуют 2 ключевые рекомендации. По данным Национального института здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании, женщины считаются подверженными высокому риску развития ПЭ, если у них есть 1 фактор высокого риска (артериальная гипертензия при предыдущей беременности, хроническая артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, сахарный диабет или аутоиммунное заболевание) или 2 фактора умеренного риска (отсутствие родов в анамнезе, возраст ≥40 лет, ИМТ ≥35 кг/м2, ПЭ в семейном анамнезе или интервал между беременностями >10 лет) [15]. Американская коллегия акушеров и гинекологов (ACOG) опубликовала доклад о гипертензии при беременности (Hypertension in Pregnancy Task Force Report), в котором рекомендовалось ежедневно принимать малые дозы аспирина в конце I триместра женщинам с ранней ПЭ или преждевременными родами в сроках беременности <34 нед в анамнезе, а также женщинам более чем с одной беременностью, осложненной ПЭ [127]. Рабочая группа по профилактике заболеваний США (The U.S. Preventive Services Task Force) опубликовала аналогичное руководство, хотя список показаний к применению аспирина в малых дозах был более обширным [128]. Обновленная версия Руководства рабочей группы по профилактике заболеваний США была одобрена ACOG, медицинским Обществом медицины матери и плода, а также Американской диабетологической ассоциацией [129]. Профилактическое лечение аспирином в малых дозах по 81 мг/сут с 12-28 нед (оптимально до 16-й недели) и до родов необходимо рекомендовать женщинам с одним или несколькими факторами высокого риска (ПЭ в анамнезе, заболевание почек, аутоиммунное заболевание, диабет типа 1 или 2, хроническая артериальная гипертензия) или несколькими факторами умеренного риска (первая беременность, возраст ≥35 лет, ИМТ >30 кг/м2, ПЭ в семейном анамнезе, социально-демографические характеристики матери и персональные факторы) [127]. В методике, рекомендованной NICE и ACOG, каждый фактор риска предполагает отдельный скрининг-тест с показателем выявляемости заболевания и частотой положительных результатов скрининга. Хотя определение факторов риска по материнской линии может быть полезным в клинической практике для выявления женщин, подверженных риску, данный метод не является достаточным для эффективного прогнозирования ПЭ [130]. При скрининге, рекомендованном NICE, частота выявления заболевания составляет 34% для ПЭ и 39% для ранней ПЭ при 10,3% ложноположительных показателей. Соответствующие показатели выявляемости при скрининге, рекомендованном Рабочей группой по профилактике заболеваний в США, составили 89 и 90% при 64,3% ложноположительных показателей [131].

Скрининг с использованием биомаркеров

Альтернативный подход к скринингу ПЭ, позволяющий оценить индивидуальные риски ПЭ для пациентки, требующие досрочного родоразрешения, включает применение теоремы Байеса для синтеза априорных материнских рисков, аналитических данных и результатов различных комбинаций биофизических и биохимических параметров. Обширные исследования в последнее десятилетие выявили 4 потенциально полезных биомаркера в сроке беременности 11-13 нед: среднее артериальное давление (СрАД), пульсационный индекс маточных артерий (ПИ), ассоциированный с беременностью белок-A плазмы (PAPP-A) и плацентарный фактор роста (ПФР). Первоначально алгоритм был разработан на основе исследования 58 884 женщин с одноплодной беременностью в сроке 11-13 нед, в числе которых были 1426 (2,4%) пациенток с последующим развитием ПЭ; частота выявления ПЭ при недоношенной беременности и во всех подкатегориях ПЭ при фиксированном уровне ложноположительных результатов (10%) составила 77 и 54% [132] соответственно. Затем данные проспективного скрининга 35 948 женщин с одноплодной беременностью, включая 1058 (2,9%) беременных с ПЭ, были использованы для обновления исходного алгоритма; частота выявления ПЭ у пациенток с недоношенной и доношенной беременностью составила 75 и 47% соответственно при 10% ложноположительных результатов [133]. Прогностическая эффективность этого алгоритма была изучена в проспективном многоцентровом исследовании 8775 беременных, в том числе 239 (2,7%) женщин, у которых развилась ПЭ; частота выявления ПЭ при недоношенной и доношенной беременности составила 75 и 43% соответственно при 10% ложноположительных результатов [134]. В популяции женщин, прошедших скрининг в исследовании ASPRE, включавшем 26 941 пациенток с одноплодной беременностью из 13 родильных домов в 6 странах (Великобритания, Испания, Италия, Бельгия, Греция, Израиль), показатели выявления ПЭ при недоношенной и доношенной беременности после корректировки действия аспирина составили 77 и 43% соответственно при 9,2% ложноположительных результатов [135].

В недавнем исследовании по заказу Национального института исследований в области здравоохранения (Великобритания) было проведено проспективное валидационное исследование модели, основанной на теореме Байеса, с участием 16 747 беременных, в том числе 473 (2,8%) женщин, у которых развилась ПЭ. Частота положительных результатов скрининга по методу Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE) составила 10,3%, частота выявления всех подкатегорий ПЭ - 30%, а ПЭ при недоношенной беременности - 41%. В мини-комбинированном тесте (материнские факторы риска, СрАД и PAPP-A) частота выявления всех подкатегорий ПЭ составила 43%, что превосходит показатель по методу NICE на 12,1% (95% ДИ 7,9-16,2%). При скрининге ПЭ при недоношенной беременности с помощью комбинации материнских факторов, СрАД и анализа PAPP-A частота выявления ПЭ составила 82%, что превышает показатель по методу NICE на 41,6% (95% ДИ 33,2-49,9%) [136]. Дополнение этой комбинированной модели данными об уровне концентрации PAPP-A не способствовало повышению общей эффективности скрининга. Данные скрининговых тестов при сроке беременности 11-13 нед, представленных в публикациях 3 проспективных неинтервенционных исследований, охвативших в общей сложности 61 174 женщин с одноплодной беременностью, в том числе 1770 (2,9%) женщин, у которых возникла ПЭ, показали, что при комбинации материнских факторов, СрАД, ПФР, ПИ в маточной артерии UTPI и использование порогового значения риска ПЭ при недоношенной беременности у европейских женщин ИП (1 из 100), положительный результат скрининга составил 10%, а частота выявления ранней ПЭ, ПЭ при недоношенной и доношенной беременности - 88, 69 и 40% соответственно. При том же методе скрининга и пороговом значении риска ПЭ у женщин афро-карибской этнической принадлежности уровень положительной оценки составил 34%, а показатели выявления ранней ПЭ, ПЭ при недоношенной и доношенной беременности были 100, 92 и 75% соответственно [137].

Вторичный анализ данных исследования ASPRE с участием 34 573 женщин с одноплодной беременностью, подвергшихся проспективному скринингу ПЭ, в числе которых было 239 (0,7%) беременных с ПЭ при недоношенной беременности, показал, что у женщин с положительным результатом скрининга по методу ACOG или NICE, но с отрицательным результатом по методу Байеса, риск ПЭ при недоношенной беременности снижен до базисного риска ПЭ. Исследование показало, что по крайней мере один из критериев ACOG был соблюден у 22 287 (64,5%) беременных, а частота ПЭ при недоношенной беременности составила 0,97% (95% ДИ 0,85-1,11%); в подгруппе с положительным результатом при использовании метода Байеса частота возникновения ПЭ составила 4,80% (95% ДИ 4,14-5,55%), в подгруппе с отрицательным результатом скрининга - 0,25% (95% ДИ 0,18-0,33%), а соотношение этих двух показателей равнялось 0,051 (95% ДИ 0,037-0,071). У 1392 (4,0%) беременных по крайней мере один из критериев удовлетворял критериям высокого риска NICE, и в этой группе частота возникновения ПЭ при недоношенной беременности была 5,17% (95% ДИ 4,13-6,46%); в подгруппах с положительным и отрицательным показателем по методу Байеса частота ПЭ при недоношенной беременности - 8,71% (95% ДИ 6,93-10,89%) и 0,65% (95% ДИ 0,25-1,67%) соответственно, а относительная частота составила 0,075 (95% ДИ 0,0280,205). У 2360 (6,8%) беременных по крайней мере с двумя критериями NICE умеренного риска частота возникновения ПЭ при недоношенной беременности составила 1,74% (95% ДИ 1,28-2,35%); в подгруппах с положительным и отрицательным показателем по методу Байеса частота составляла 4,91% (95% ДИ 3,54-6,79%) и 0,42% (95% ДИ 0,20-0,86%) соответственно, относительная частота - 0,085 (95% ДИ 0,038-0,192) [138]. Эти результаты дают дополнительные доказательства в поддержку скрининга, основанного на факторах риска, с использованием биомаркеров.

В настоящее время имеются значительные доказательства в поддержку скрининга ПЭ при недоношенной беременности на основе факторов риска с использованием различных биомаркеров. Этот подход к скринингу также был апробирован в других странах, помимо стран Европы [139-142]. Метод контрольного списка с использованием информации из истории болезни матери не является настолько эффективным, и его больше нельзя считать достаточным для эффективного прогнозирования ПЭ при недоношенной беременности.



Доказательства в поддержку включения вышеперечисленных материнских факторов риска в многомерный регрессионный анализ получены в результате скринингового исследования 120 492 женщин с одноплодной беременностью в сроке 11-13 нед, в том числе 2704 (2,2%) беременных с ПЭ. Была использована модель конкурентных рисков, основанная на непрерывной модели для срока гестации при родах при наличии ПЭ и использующая роды, не связанные с ПЭ, в качестве цензурированных наблюдений [143]. Этот подход предполагает, что, если бы беременность длилась бесконечно, у всех женщин возникла бы ПЭ; а возникнет ПЭ или нет до определенного гестационного срока, зависит от того, произойдут ли роды до или после развития ПЭ. В зависимости от материнских характеристик и анамнеза распределение сроков гестации при родах с ПЭ меняется таким образом, что при беременностях с низким риском ПЭ распределение смещается на кривой вправо; это подразумевает, что в большинстве случаев роды произойдут до развития ПЭ (рис. 1). При беременностях высокого риска распределение гестационного срока смещается влево, и чем меньше среднее значение срока беременности, тем выше риск ПЭ (см. рис. 1).

В этой модели, основанной на факторах риска, повышение риска ПЭ с соответствующим сдвигом распределения влево сроков беременности при родах с ПЭ связано с увеличением возраста и массы матери, ее принадлежностью к афро-карибскому и южно-азиатскому этносу, хронической гипертензией в анамнезе, сахарным диабетом, СКВ или АФС, ПЭ в семейном и личном анамнезе, а также зачатием путем ЭКО. Риск развития ПЭ снижается у матерей высокого роста и у рожавших женщин, у которых раньше не было ПЭ; у последних защитный эффект, имеющий обратную связь с интервалами между беременностями, сохраняется более 15 лет. При частоте положительного результата скрининга 11%, в соответствии с установкой NICE, новая модель прогнозировала 40% во всех случаях ПЭ и 48% при недоношенной беременности [143]. Модель, основанная на факторах риска, была дополнена включением данных о сроке гестации к моменту родов при предыдущей беременности [135].

Среднее артериальное давление (СрАД) рассчитывается на основе показателей систолического (САД) и диастолического давления (ДАД), которые автоматически пересчитываются в СрАД калькулятором рисков по формуле:

Рекомендация лучшей практики. СрАД следует измерять в качестве составного компонента оценки риска ПЭ с помощью сертифицированных автоматических и полуавтоматических тонометров (http://www.dabLeducationaL.org/ sphygmomanometers/devices_1_cLinicaL.htmL#CLinTabLe).

Рекомендация лучшей практики. Женщине следует находиться в сидяч ем положении с опорой локтевых суставов на уровне сердца; манжета тонометра должна быть соответствующего размера: маленькая (<22 см), нормальная (22-32 см) или большая (33-42 см; размер зависит от обхвата средней части руки [144]) (рис. 2). Женщина в течение 5 мин спокойно сидит, затем измеряется артериальное давление на обеих руках одновременно и записываются 2 замера с интервалом в 1 мин. Для оценки персонального риска пациентки используется окончательное значение СрАД (среднее значение 4 замеров) [144].

Рекомендация лучшей практики. В положении, описанном выше, артериальное давление измеряется на одной руке 2 раза с интервалом в 1 мин. Данные последнего измерения СрАД (средний показатель 2 измерений) будут использованы для расчета риска для конкретной пациентки.

Несколько факторов могут повлиять на показатели СрАД у беременных. В когортном исследовании около 70 тыс. беременных оценивали связь между значениями СрАД и материнскими характеристиками [145]. В значительной степени на повышение СрАД влияют срок гестации; масса и рост матери; принадлежность к афро-карибскому этносу; курение сигарет; наличие ПЭ в семейном анамнезе; ПЭ при предыдущей беременности; интервал между беременностями; хроническая гипертензия; сахарный диабет. Вследствие этого показатели СрАД преобразуются в кратное медианы с поправкой на перечисленные материнские характеристики и срок гестации [145] (Приложение 1).

L.C.Y. Poon и соавт. были первыми, кто сообщил о значении измерения СрАД с помощью сертифицированных автоматических тонометров в соответствии со стандартизированными протоколами на 11-13 нед беременности с целью прогнозирования ПЭ [146, 147]. Артериальное давление было измерено у 5590 женщин с одноплодной беременностью с помощью автоматических тонометров надлежащим образом обученными врачами. При измерении СрАД отдельно и в комбинации с данными материнского анамнеза частота выявления ПЭ при 10% ложноположительных результатов составила 38 и 63% соответственно. В наблюдательном исследовании более 9 тыс. беременностей на сроках 11-13 нед сравнивались данные скрининга САД, ДАД и СрАД [148]. Несмотря на то что показатели САД, ДАД и СрАД были высокими у женщин, у которых впоследствии развилась ПЭ, лучшим маркером для выявления ранней ПЭ оказалось СрАД, измерение которого повысило частоту выявления ПЭ с 47% (на основе только материнских факторов) до 76% (на основе комбинации материнских факторов и СрАД) при 10% ложноположительных результатов [148].

Методологически, основываясь на протоколе Национального кардиологического фонда Австралии (NHFA) [147], артериальное давление следует измерять на обеих руках не менее 2 раз с интервалом в 1 мин и фиксировать полученные результаты до тех пор, пока отклонения между последовательными показателями систолического давления не уменьшатся до 10 мм рт.ст., а диастолического - до 6 мм рт.ст. на обеих руках [147]. Когда давление стабилизируется до этих уровней, вычисляют среднее значение последних двух замеров на левой и правой руке, и учитывается более высокое из этих двух. Однако было показано, что для достижения нужной точки стабильности артериального давления в соответствии с протоколом NHFA необходимо выполнить 2 замера на обеих руках примерно в 50% случаев, 3 замера в 25% и >4 - в 25% [144]. Также имеются разногласия в отношении того, на какой руке следует измерять давление - на левой или правой. Доказательства в поддержку измерения давления на обеих руках получены в исследовании, опубликованном L.C.Y. Poon и соавт. [149]. В этом исследовании разница между артериальным давлением на правой и левой руке (IAD), определяемая как IAD >10 мм рт.ст. систолического и диастолического артериального давления, наблюдалась у 5435 женщин в течение I триместра беременности. IAD систолического и диастолического артериального давления обнаружена у 8,3 и 2,3% женщин с нормальной беременностью соответственно [149]. Упрощенный протокол для измерения артериального давления, описанный выше, был разработан на основе исследования, включавшего 25 505 женщин с одноплодной беременностью, в котором измерения артериального давления производили с помощью сертифицированного автоматического тонометра в сроке беременности 11-13 нед [144]. Результаты показали, что эффективность скрининга ПЭ путем использования средних значений измерения АД на обеих руках сопоставима с протоколом NHFA.

3. Измерение биохимических маркеров

Рекомендация лучшей практики. В скрининге I триместра лучшим биохимическим маркером является ПФР. Маркер PAPP-A используется в тех случаях, когда измерение ПФР и ПИ невозможно (недоступно).

Концентрацию ПФР и PAPP-A в материнской сыворотке измеряют с помощью одного из трех доступных на рынке автоматических устройств. Согласованность данных измерений должен обеспечивать контроль качества.

Плацентарный фактор роста (ПФР) представляет собой гликозилированный димер гликопротеина, секретируемый трофобластическими клетками, он относится к семейству сосудисто-эндотелиальных факторов роста. Он связывается с рецепторами VEGFR-1, уровень которого, как было показано, увеличивается со сроком беременности. ПФР синтезируется ворсинчатым и вневорсинчатым цитотрофобластом и имеет как васкулогенную, так ангиогенную функции. Считается, что его ангиогенетические свойства вносят вклад в нормальное течение беременности, а изменения уровня ПФР или ингибирующих его рецепторов влияют на развитие ПЭ [150-152]. Результаты нескольких исследований показали, что у женщин, у которых впоследствии развивалась ПЭ, концентрация материнского ПФР в I триместре значительно ниже, чем у женщин с нормальным течением беременности [153-156]. Этот биомаркер выявляет раннюю и позднюю ПЭ [157] с частотой 55 и 33% соответственно при 10% ложноположительных результатов. Систематические наблюдения и метаанализ показали, что ПФР превосходит другие биомаркеры в выявлении ПЭ [158]. В частности, концентрация ПФР в материнской крови, позволяющая выявлять ПЭ, составляет 56% при 9% ложноположительных результатов при прогнозировании ранней ПЭ [158].

На показатели ПФР у беременных влияет несколько факторов. Для оценки значений взаимосвязи ПФР с моделями анализаторов и характеристиками матерей было проведено когортное исследование, включающее более 42 тыс. случаев беременности. 33 147 случаев оценивались системой DELFIA Xpress (PerkinELmer Life and Analytical Sciences), 7065 - системой Cobas e411 (Roche Diagnostics), а 2143 - системой B-R-A-H-M-S KRYPTOR compact PLUS (Thermo Fisher Scientific). На значения ПФР при беременности влияли измерения с помощью перечисленных выше анализаторов, а также следующие характеристики: срок гестации, возраст матери, масса тела, расовая принадлежность, курение сигарет, ПЭ при предыдущей беременности, сахарный диабет и ЭКО.

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (PAPP-A) представляет собой белок, связывающий метал-лопротеиназный инсулиноподобный фактор роста (ИФР). PAPP-A секретируется синцитиотрофобластом, который играет важную роль в росте и развитии плаценты. Он усиливает митогенный эффект ИФР. Развитие ПЭ связано с низким уровнем циркулирующего PAPP-A, что, по-видимому, является следствием снижения количества несвязанных ИФР, необходимых для выполнения их функции на клеточном уровне. PAPP-A является признанным биохимическим маркером при скрининге трисомий 21, 18 и 13. При нормальной беременности уровень РАРР-А (МоМ) ниже 5-го процентиля (0,4 MoM) выявляется у 8-23% женщин с ПЭ. Следовательно, анализ одного лишь этого маркера не может считаться точным методом прогнозирования ПЭ [159-161]. Недавний систематический обзор и метаанализ, включающий 8 исследований с участием 132 076 беременных в I триместре, показали, что концентрация PAPP-A в материнской крови ниже 5-го процентиля связана с риском развития ПЭ с отношением шансов 1,94 (95% ДИ 1,63-2,30). Частота выявляемости составляет 16% (9-28%) при 8% ложноположительных результатов.

В когортном исследовании более 94 тыс. случаев беременности при помощи системы DELFIA Xpress (PerkinELmer Life and Analytical Sciences) оценивалась взаимосвязь между PAPP-A и характеристиками матерей [163]. Значительное независимое влияние на уровень PAPP-A оказывают гестационный возраст плода, возраст матери, масса тела, расовая принадлежность, курение сигарет, сахарный диабет, способ зачатия, наличие или отсутствие в анамнезе ПЭ и масса ребенка при предыдущих родах. Измерения ПФР и PAPP-A должны быть преобразованы в MoMs с учетом этих характеристик, анализаторов и гестационного возраста плода [137] (Приложение 1).

4. Измерение пульсационного индекса (ПИ) маточной артерии

Рекомендация лучшей практики. Измерять ПИ маточной артерии следует во всех случаях, когда это возможно. Трансабдоминальное УЗИ следует проводить в сроке от 11 до 13 нед 6 дней [соответственно копчикотеменному размеру плода (КТР) 42-84 мм]. Гестационный возраст должен определяться согласно измерениям КТР плода. УЗИ также используется для измерения толщины воротникового пространства и диагностики серьезных дефектов плода. Для измерения ПИ в маточной артерии получают сагиттальный срез матки и находят цервикальный канал и внутренний зев. Затем, удерживая датчик посередине и слегка смещая его в сторону, применяют цветное картирование для идентификации каждой маточной артерии вдоль шейки матки и тела матки на уровне внутреннего зева (рис. 3). Импульсно-волновая допплерография используется с интервалом 2 мм, чтобы охватить весь сосуд и обеспечить угол инсонации <30°. После получения трех одинаковых последовательных сигналов (рис. 3) измеряют ПИ и вычисляют среднее значение для левой и правой артерий [164].

Измерение ПИ должно проводиться специалистами ультразвуковой диагностики, получившими соответствующий сертификат компетенции Фонда медицины плода (FMF) (www.fetalmedicine.org).

Ультразвуковая допплерография, оценивающая сопротивление кровотоку в маточных артериях, коррелирует как с результатами гистологических исследований, так и с клинической тяжестью ПЭ. Этот биофизический маркер является полезным неинвазивным способом оценки маточноплацентарного кровообращения. Исследования показали, что значительное снижение резистентности в спиральных артериях происходит при наступлении беременности, что соответствует физиологическим изменениям во время беременности [165, 166]. Постоянное высокое сопротивление кровотоку в маточных артериях свидетельствует о низкой плацентации, которая проявляется в виде аномальных паттернов волн внутриплацентарного кровотока. Гистологическое исследование биопсии плацентарного ложа у беременных с ПЭ показало, что отсутствие физиологических изменений спиральных артерий чаще встречается в случаях с высоким ПИ [167].

С методологической точки зрения, измерение ПИ на уровне внутреннего зева в I триместре позволяет получить более воспроизводимые результаты, чем измерение на уровне пересечения наружных подвздошных артерий [168]. Кроме того, измерить ПИ на уровне внутреннего зева можно у большего числа женщин, чем на уровне пересечения наружных подвздошных артерий [168].

На значения ПИ у беременных могут влиять несколько факторов. Для оценки взаимосвязи ПИ с характеристиками матерей было проведено когортное исследование, включавшее более 83 тыс. случаев беременности [137]. На значения ПИ могут влиять срок гестации, возраст матери, масса тела, расовая принадлежность, ПЭ в анамнезе, сахарный диабет типа 1. Следовательно, перед сравнением значений между группами с ПЭ и без ПЭ необходимо скорректировать значение ПИ с учетом перечисленных характеристик, преобразовав их в MoM (см. Приложение 1).

Большой метаанализ измерения ПИ в I триместре с целью прогнозирования ПЭ включал 8 исследований по выявлению ранней ПЭ (41 692 женщин) и 11 исследований по выявлению ПЭ на любом сроке беременности (39 179 женщин) [169]. Аномальными показателями ПИ в I триместре считаются показатели выше 90-го процентиля при выявлении 48% случаев ранней ПЭ и 8% ложноположительных результатов. Показатель выявляемости поздней ПЭ снижается до 26% при 7% ложноположительных результатов.

Международное общество ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии (ISUOG) недавно опубликовало практическое руководство по ультразвуковой диагностике при скрининге и наблюдении за ПЭ [164]: https://www. isuog.org/uploads/assets/uploaded/14e78edc-7c46-4e3f-a13d6f563be6a9cb.pdf.

FIGO поддерживает руководство ISUOG в отношении методик измерения ПИ.

5. Комбинированная оценка риска

Рекомендация лучшей практики. Опубликованные алгоритмы следует использовать для преобразования показателей СрАД, ПФР, ПИ ± PAPP-A в значения MoM, как описано выше. Индивидуальный риск ранней ПЭ рассчитывается для каждой пациентки по методу Байеса. Калькулятором риска можно бесплатно воспользоваться на сайте (https:// fetalmedicine.org/research/assess/preeclampsia) или в мобильном приложении FMF. Он также доступен в медицинском программном обеспечении. Считается, что женщина имеет высокий риск развития ПЭ, если показатель риска составляет ≥1 из 100 по результатам комплексного теста в I триместре с учетом материнских факторов риска, СрАД, ПФР и ПИ [135, 170, 171].

Рекомендация лучшей практики. По имеющимся доказательствам, комплексный тест в I триместре является лучшим методом диагностики ПЭ при недоношенной беременности (но не ПЭ при доношенной беременности). Идеальная модель сочетает в себе анализ материнских факторов риска с СрАД, ПФР и ПИ. Коэффициенты эффективности обнаружения ранней ПЭ с использованием различных тестов во время I триместра показаны в табл. 3. Данные основаны на результатах 3 проведенных ранее скрининговых неин-вазиных исследований, рассматривающих 61 174 случаев одноплодных беременностей, в 1770 из которых (2,9%) было отмечено развитие ПЭ.

Практическая рекомендация. В случаях, когда невозможно сделать анализ биохимических маркеров и/или ПИ, в базовый скрининговый тест необходимо включать анализ материнских факторов риска и СрАД. Маркер PAPP-A используется в тех случаях, когда измерение ПФР и ПИ невозможно. Такие модификации комплексного теста приведут к снижению эффективности скрининговых исследований.

Как показано выше, для прогнозирования ПЭ предпочтительно оценивать биомаркеры в рамках комплексного скрининга. Недавно был проведен систематический обзор с оценкой эффективности простых моделей риска (только материнские характеристики) по сравнению со специализированными моделями, которые включают такие тесты, как измерение СрАД, ПИ и/или биохимических маркеров для прогнозирования ПЭ. В обзоре рассматривались 70 моделей из 29 исследований (17 моделей для прогнозирования ПЭ; 31 модель для прогнозирования ранней ПЭ; 22 модели для прогнозирования поздней ПЭ). Среди них 22 были классифицированы как простые модели, а 48 как специализированные. Специализированные модели показали лучшие результаты в диагностике ранней и поздней ПЭ по сравнению с простыми моделями. Частота выявляемости при использовании первых была выше на 18% (95% ДИ 0-56%) при 5 или 10% ложноположительных результатов [172]. Таким образом, для диагностики ПЭ предпочтительно использовать комбинации различных тестов.

6. Контингентный скрининг

Практическая рекомендация. При ограниченных ресурсах возможно использование рутинного скрининга ПЭ при недоношенной беременности на основе материнских факторов и СрАД у всех беременных, а измерение ПФР и ПИ применять для женщин, отобранных на основе риска, полученного в результате скрининга только материнских факторов и СрАД (рис. 4).

В проспективном исследовании, включавшем более 120 000 одноплодных беременностей, была проанализирована эффективность скрининга ПЭ при недоношенной беременности по двухэтапной стратегии. При фиксированной частоте положительных результатов скрининга, равной 10%, частота выявления при двухэтапном скрининге достигла 71% при исследовании материнских факторов и СрАД в сроке 11-13 нед 6 дней на первом этапе и дополнительном измерении ПФР и ПИ на втором этапе у 30% женщин [173].

7. Многоплодная беременность



Практическая рекомендация. Комплексный тест для предикции ПЭ в I триместре, используемый при одноплодной беременности, может быть адаптирован для многоплодной беременности. Он приводит к выявлению практически всех случаев ПЭ, но при высокой частоте положительных результатов скрининга.

В проспективном исследовании скрининга ПЭ было рассмотрено 2219 случаев беременностей двойней. В I триместре всем пациенткам был проведен обычный комплексный скрининг с целью выявления анеуплоидии. Впоследствии у этих женщин (при сроке беременности от 24 нед) родились по 2 фенотипически нормальных живых или мертворожденных ребенка. В результате исследования было выявлено, что вероятность развития ПЭ при ди- и монохориальных двуплодных беременностях в 4 и 3 раза выше соответственно [174]. При двуплодных беременностях, во время которых развилась ПЭ, значения СрАД и ПИ были выше нормы, а значения ПФР и PAPP-A - ниже нормы. Распределения Log10 значений MoM биомаркеров по сроку гестации на момент родов при двуплодной беременности были аналогичны показателям при одноплодной беременности, поэтому комбинированный тест, используемый в I триместре одноплодной беременности, можно применять для многоплодной беременности. В смешанной популяции женщин, беременных одним плодом или двойней, был проведен скрининг на материнские факторы риска, СрАД, ПИ и ПФР. Частота выявления ПЭ при недоношенной беременности и прочих форм ПЭ при одноплодной беременности составила 77 и 57% соответственно при частоте положительного результата скрининга равной 13%. Соответствующие показатели при многоплодной беременности составили 99 и 97%, при частоте положительного результата 75% [174]. Добавление маркера PAPP не улучшило эффективность скрининга.

Профилактика преэклампсии в I триместре

Для профилактики ПЭ назначают аспирин 75 мг/сут, женщинам с высоким риском развития ПЭ - 81 мг/сут, [1-3, 15, 127]. Считается, что прием низких доз аспирина во время беременности предотвращает развитие ПЭ благодаря ингибированию биосинтеза тромбоксана А2 с минимальным воздействием на уровень простациклина [175]. Фермент циклооксигеназы играет ключевую роль в синтезе как простациклина, так и тромбоксана А2. Аспирин ингибирует циклооксигеназу эндотелиальных клеток [176]. Этот процесс необратим в тромбоцитах, где ферменты ингибируются на протяжении всего жизненного цикла клеток. Когда же фермент повторно синтезируется в эндотелиальных клетках, синтез простациклина возобновляется достаточно быстро. Селективное ингибирование циклооксигеназы и, как следствие, изменение соотношения простациклина и тромбоксана А2 являются основной причиной применения аспирина для предотвращения или замедления развития ПЭ.

Исследования A. Crandon и D. Isherwood показали, что у первородящих женщин, которые принимали аспирин 1 раз в 2 нед в течение всей беременности, риск развития ПЭ был ниже, чем у женщин, не принимавших аспирин [177]. В 1985 г. открытое рандомизированное исследование показало, что у женщин с риском развития ПЭ или ЗРП (на основе акушерского анамнеза), получавших во время беременности 300 мг дипиридамола и 150 мг аспирина, начиная с 12-й недели и до родов, беременность не осложнялась ПЭ, потерей плода или тяжелой формой ЗРП [178]. Метаанализ, включающий 31 рандомизированное исследование по профилактике ПЭ, в которых приняли участие 32 217 женщин, показал, что у пациенток, получавших антитромбоцитарные препараты, в частности аспирин, на 10% был ниже риск развития ПЭ (ОР 0,90; 95% ДИ 0,84-0,97), риск преждевременных родов до 34-й недели беременности, а также риск неблагоприятного исхода беременности (ПЭ, роды до 34-й недели беременности, МГВ, гибель плода или матери) [179]. Как показало исследование BujoLd и соавт., прием низких доз аспирина с началом приема до 16-й недели беременности значительно снижает риск развития ПЭ у женщин с высоким риском развития ПЭ (ОР 0,47; 95% ДИ 0,34-0,65). Однако прием аспирина после 16-й недели беременности не снижает риск развития ПЭ (ОР 0,81; 95% ДИ 0,87-1,10) [180]. Последующие метаанализы неоднократно подтверждали, что прием низких доз аспирина (50-150 мг/сут) с началом приема до 16 нед значительно снижают риск развития ПЭ, в частности ПЭ при недоношенной беременности, у женщин с высоким риском развития ПЭ (ОР 0,22; 95% ДИ 0,080-0,567) [181]. Кроме того, данный метаанализ показал, что профилактическое лечение аспирином снижает риск ЗРП на 50%, а риск перинатальной смерти на 60% [180]. Результаты исследования показали необходимость в проведении проспективного рандомизированного исследования для оценки потенциальной пользы аспирина в профилактике ПЭ.

Эти доказательства эффективности аспирина были представлены в результатах исследования ASPRE (проект № 601852; EudraCT № 2013-003778-29; ISRCTN13633058; www.aspre.eu). Исследование ASPRE показало, что число родов, связанных с ПЭ при недоношенной беременности, можно сократить на 62%, если назначать женщинам с высоким риском развития ПЭ лечение аспирином на 11-14-й неделе беременности [182]. Исследование ASPRE было проведено для проверки гипотезы, согласно которой прием аспирина в дозе 150 мг/сут в сроки от 11-14-й до 36-й недели приведет к сокращению случаев ПЭ при недоношенной беременности вдвое по сравнению с плацебо. В этом многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании принимали участие женщины с одноплодной беременностью, отобранные на основе высокого риска развития ПЭ при недоношенной беременности. При помощи комплексного теста в I триместре все участницы исследования были случайным образом распределены на 2 группы - от 11-14-й до 36-й недели беременности; первая группа получала аспирин (150 мг/сут), а вторая группа - плацебо. Случаи развития ПЭ при недоношенной беременности были зафиксированы у 1,6% (13/798) женщин в группе, принимавшей аспирин, по сравнению с 4,3% (35/822) в группе, принимавшей плацебо (ОШ в группе, принимавшей аспирин 0,38; 95% ДИ 0,20-0,74). Однако значительного снижения риска развития остальных видов ПЭ при профилактическом лечении аспирином обнаружено не было (ОШ в группе, принимавшей аспирин, 0,95; 95% ДИ 0,57-1,57). Приверженность лечению оценивали как часть назначенных таблеток принятых пациентками. Приверженность лечению была оценена как "хорошая": 80% пациенток принимали >85% прописанных таблеток. Значительных отличий в побочных эффектах, частоте кровотечений из половых путей (3,6 против 2,6%) и частоте желудочно-кишечных симптомов (7,4 против 7,1%) между группами не отмечено. В частности, в группе, принимающей аспирин, частота влагалищных кровотечений (4,8 против 2,9%) и желудочно-кишечных симптомов (6,8 против 6,4%) у женщин с нормальной или избыточной массой тела практически не отличалась.

Кроме того, вторичный анализ данных 1620 женщин и 1571 живорожденного ребенка показал, что общая продолжительность пребывания в ОРИТН в группе, принимавшей плацебо, была значительно выше по сравнению с группой, принимавшей аспирин (1696 дней против 531 дня). Это является следствием того, что дети из исследуемой группы, принимавшей аспирин, проводили в ОРИТН значительно меньше времени по сравнению с детьми из группы, принимавшей плацебо (11,1 против 31,4 дня; на 20,3 дня меньше) [183]. В целом с учетом детей, которые не проводили в ОРИТН ни дня, дети женщин группы, получавшей плацебо, проводили в отделении больше времени, чем те, кто получал аспирин (2,06 против 0,66 дня; на 1,4 дня больше), что соответствует сокращению пребывания новорожденных в ОРИТН при приеме аспирина матерями на 68%.

Результаты исследования ASPRE предоставляют убедительные доказательства того, что эффективного скрининга для выявления ранней ПЭ можно достичь, используя комплексный тест на материнские факторы риска и биомаркеры в сроках беременности 11-13 нед, а профилактическое лечение аспирином с I триместра беременности может значительно снизить риск развития ПЭ при недоношенной беременности. Кроме того, длительность пребывания в ОРИТН детей у женщин с высоким риском ПЭ, получавших аспирин, на 68% короче. Результаты исследования имеют большое значение в кратко- и долгосрочной перспективе. Они будут полезны для исследований в области экономики, человеческих ресурсов, инвалидности и выживаемости новорожденных.