Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO): практическое руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке под редакцией З.С. Ходжаевой, Е.Л. Яроцкой, И.И. Баранова). Часть 2

Для цитирования: Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO): практическое руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке под редакцией З.С. Ходжаевой, Е.Л. Яроцкой, И.И. Баранова) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 32-60. doi: 10.24411/2303-9698-2019-14003

Для профилактики ранней ПЭ FIGO дает следующие рекомендации.

1. Рекомендации лучшей практики. После проведения скрининга в I триместре и последующей оценки риска развития ПЭ при недоношенной беременности пациенткам с высоким риском необходимо назначать профилактическое лечение аспирином (~150 мг вечером), начиная со срока беременности 11-14 нед 6 дней до 36-й недели, вплоть до родов или диагностирования ПЭ [170].

Данные рекомендации основываются на результатах исследования ASPRE [182].

Употребление аспирина в вечернее время рекомендуется ввиду положительных результатов рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по хронотерапии, в котором принимали участие 350 женщин с высоким риском развития ПЭ. Результаты исследования показали, что женщины, принимающие низкие дозы аспирина (100 мг), по сравнению с группой плацебо имели значительно более низкое отношение рисков (ОР) неблагоприятных исходов, таких как ПЭ, преждевременные роды, ЗРП и ВГП (ОР 0,35, 95% ДИ 0,22-0,56). При этом частота неблагоприятных исходов была значительно ниже у группы, принимавшей низкие дозы аспирина вечером, по сравнению с группой, принимавшей аспирин утром и днем (ОР 0,19, 95% ДИ 0,10-0,39) [184].

Недавний систематический обзор и метаанализ, включающий 16 рандомизированных контролируемых исследований с участием 18 907 женщин, показал, что прием аспирина снижает риск развития ПЭ при недоношенной беременности (ОР: 0,62, 95% ДИ от 0,45 до 0,87). Однако значительного эффекта для ПЭ при недоношенной беременности обнаружено не было (ОР: 0,92, 95% ДИ от 0,70 до 1,21). Только в группе, принимающей аспирин в дозах ≥100 мг/сут на сроке беременности менее 16 нед, замечено снижение частоты ПЭ при недоношенной беременности [ОР 0,33 (0,19-0,57); р=0,0001]. Прием аспирина в дозах <100 мг после 16-й недели беременности не повлиял на снижение риска развития ПЭ при недоношенной или доношенной беременности [185].

Низкой дозой аспирина считается <300 мг/сут. В 1979 г. Masotti и соавт. показали, что доза аспирина 2,5-3,5 мг/кг необходима для обеспечения последовательного ингибирования агрегации тромбоцитов с небольшим ингибированием продукции простагландина [186]. Рекомендуемая доза 150 мг/сут будет достаточной для среднестатистической женщины с массой тела 65 кг при первом визите.

Практическая рекомендация. В случаях когда соблюдение приведенного выше режима приема аспирина невозможно, минимальная назначаемая доза аспирина для женщин с высоким риском развития ПЭ должна составлять 100 мг/сут.

2. Рекомендации лучшей практики. Женщин с высоким риском развития ПЭ необходимо информировать о важности соблюдения режима лечения, а также проводить оценку приверженности лечения во время каждого визита, вплоть до родов.

При вторичном анализе данных исследования ASPRE оценивалось влияние приверженности лечению на положительный эффект аспирина в отношении профилактики ПЭ при недоношенной беременности. В качестве показателя хорошей приверженности лечению было принято значение >90%. Выбор данного значения был основан на результатах эффективности лечения в предварительном анализе. ПЭ при недоношенной беременности была диагностирована у 5 из 555 (0,9%) участников в группе, принимающей аспирин, с показателем приверженности лечению >90%; у 8 из 243 (3,3%) женщин в группе, принимавшей аспирин с приверженностью лечению <90%; у 22 из 588 (3,7%) женщин в группе плацебо с показателем приверженности лечению >90%; и у 13 из 234 (5,6%) женщин в группе плацебо с приверженностью лечению <90%. Значение ОШ ПЭ при недоношенной беременности в группе, принимавшей аспирин, составляло 0,24 (95% ДИ 0,09-0,65) при приверженности лечению >90% и 0,59 (95% ДИ 0,23-1,53) при показателях приверженности лечению <90%. Положительный эффект аспирина при профилактике ранней ПЭ напрямую зависит от приверженности лечению [187]. Кроме того, не отмечено гетерогенности эффективности аспирина между группами, распределенными с учетом материнских факторов риска, и акушерских анамнезов, за исключением подгруппы с хронической артериальной гипертензией.

Среди женщин с хронической артериальной гипертензией ПЭ при недоношенной беременности диагностирована у 10,2% (5/49) женщин в группе, принимавшей аспирин, и у 8,2% (5/61) женщин в группе плацебо (ОШ 1,29; 95% ДИ 0,33-5,12); соответствующие показатели у женщин без хронической артериальной гипертензии составляли 1,1% (8/749) в группе, принимавшей аспирин, и 3,9% (30/761) в группе плацебо (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,12-0,60). Таким образом, профилактическое лечение аспирином может быть не столь эффективным в снижении риска ПЭ при недоношенной беременности у женщин с хронической артериальной гипертензией. Кроме того, у женщин с показателем приверженности лечению >90% ОШ в группе, принимавшей аспирин, составило 0,24 (95% ДИ 0,09-0,65), в то время как в подгруппе с хронической артериальной гипертензией ОШ составило 2,06 (95% ДИ 0,40-10,71), а у женщин без хронической артериальной гипертензии ОШ - 0,05 (95% ДИ 0,01-0,41).

3. Практическая рекомендация. При скудных кровянистых выделениях из половых путей необходимо своевременно провести осмотр. Прекращать профилактическое лечение аспирином при этом не следует.

Несколько систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований показали, что прием малых доз аспирина во время беременности не вызывает геморрагических осложнений [179, 188, 189]. Исследование, проведенное Американской рабочей группой по профилактическим мероприятиям (USPSTF) и включавшее более 23 тыс. беременных, не выявило значительного увеличения риска отслойки плаценты (ОР 1,17; 95% ДИ 0,93-1,48) и послеродового кровотечения (ОР 1,02; 95% ДИ 0,96-1,09) при приеме аспирина [188]. Кроме того, средние показатели кровопотери у женщин, которые принимали низкие дозы аспирина во время беременности, и у тех, кто не принимал аспирин, были аналогичны [188]. Недавно проведенный метаанализ, включающий 12 585 беременных, показал, что прием аспирина в дозах <100 или ≥100 мг/сут, независимо от срока беременности (≤16 или >16 нед), не влиял на повышение риска отслойки плаценты или послеродовых кровотечений [190]. В исследовании ASPRE у женщин, принимавших аспирин, повышения риска возникновения побочных эффектов в виде кровотечений не отмечено [135]. Во время исследования женщинам со скудными кровянистыми выделениями не рекомендовалось прекращать прием аспирина.

4. Рекомендации лучшей практики. При низком потреблении кальция (<800 мг/сут) замещение кальция (<1 г элементарного кальция в сутки) или прием пищевых добавок с кальцием (1,5-2 г элементарного кальция в сутки) могут снизить риск развития как ранней, так и поздней ПЭ [191].

При приеме малых доз кальция риск развития ПЭ снижался (9 исследований, включающих 2234 женщин: ОР 0,38; 95% ДИ 0,28-0,52). В подгруппе, принимавшей только малые дозы кальция (4 исследования, включавшие 980 женщин), ОР составило 0,36; 95% ДИ 0,23-0,57. В подгруппе, принимавшей малые дозы кальция в сочетании с линолевой кислотой (2 исследования, включавших 134 женщины), ОР составило 0,23; 95% ДИ 0,09-0,60. В подгруппе, принимавшей малые дозы кальция в сочетании с витамином D (2 исследования, включавшие 1060 женщин), ОР составило 0,49; 95% ДИ 0,31-0,78. В подгруппе, принимавшей малые дозы кальция в сочетании с антиоксидантами (1 исследование, включающее 60 женщин), ОР составило 0,24; 95% ДИ 0,06-1,01. Общие результаты соответствовали результатам единственного проведенного качественного исследования по приему только малых доз кальция (171 женщина: ОР 0,30; 95% ДИ 0,06-1,38). При приеме высоких доз кальция риск развития гипертензии в сравнении с плацебо снижался (12 испытаний, включающих 15 470 женщин: ОР 0,65; 95% ДИ 0,53-0,81). Также было отмечено снижение риска развития ПЭ при приеме пищевых добавок с кальцием (13 исследований, включающих 15 730 женщин: ОР 0,45: 95% ДИ 0,31-0,65). Наибольшая эффективность отмечалась у женщин с изначально низким потреблением кальция (8 испытаний, включающих 10 678 женщин: ОР 0,36; 95% ДИ 0,20-0,65), а также отнесенных к группе высокого риска развития ПЭ (5 исследований, включающих 587 женщин: ОР 0,22; 95% ДИ 0,12-0,42). Разнообразие отбора пациенток с высоким риском развития ПЭ ограничивает клиническую значимость этих результатов [191].

5. Практическая рекомендация: в случае, когда у женщины есть высокий риск развития ПЭ, а также присутствует чувствительность или аллергия на аспирин, при отсутствии других видов проверенной терапии рекомендуется придерживаться выжидательной тактики ведения с тщательным наблюдением. Данная тактика включает частые измерения артериального давления для своевременной диагностики ПЭ. Эффективность гепарина, витамина С и Е, магния, фолиевой кислоты, метформина и статинов для профилактики ПЭ при недоношенной беременности пока не имеет достоверных доказательств, вследствие чего не рекомендуется их прием во время беременности с целью профилактического лечения ПЭ [192-198].

6. Практическая рекомендация. Для профилактики ПЭ у женщин с многоплодной беременностью можно рекомендовать прием малых доз аспирина. Однако для подтверждения высокого уровня доказательности данной методики требуются дополнительные исследования.

Новый систематический обзор и метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 898 пациенток, показал значительное снижение риска развития ПЭ (ОР 0,67; 95% ДИ 0,48-0,94) и легкой формы ПЭ (ОР 0,44; 95% ДИ 0,24-0,82), но не тяжелой формы ПЭ (ОР, 1,02; 95% ДИ 0,61-1,72) при приеме малых доз аспирина. Риск SGA не изменился (ОР 1,09; 95% ДИ 0,80-1,47). Снижение частоты ПЭ у женщин, рандомизированных до 16-й недели (ОР 0,86; 95% ДИ 0,41-1,81) и после 16-й недели, не отличались (ОР 0,64; 95% ДИ 0,43-0,96) (р=0,50). Авторы пришли к выводу, что качество доказательности эффективности приема малых доз аспирина для профилактики ПЭ и маленького для гестационного возраста плода у женщин с многоплодными беременностями, по данным этих исследований, является низким [199].

Инициатива FIGO по преэклампсии призвана разработать практическое руководство для его дальнейшего представления национальным ассоциациям с целью принятия и продвижения единого подхода к диагностике и профилактике ранней ПЭ во всех странах и регионах с учетом их инфраструктуры, финансовых и человеческих ресурсов (рис. 5).

Ресурсно-ориентированный подход к скринингу

Реализация рекомендаций руководств - не простой процесс. Реальность такова, что большинство развивающихся стран не обладают ресурсами для осуществления программ скрининга с использованием комплексного теста для диагностики ранней ПЭ.

Непрактичные и негибкие рекомендации, скорее всего, не будут реализованы и, следовательно, не будут иметь сколько-нибудь значительного влияния. Однако практичные, хоть и не идеальные рекомендации могут оказать значительное влияние ввиду более широких возможностей для их реализации.

Подход FIGO состоит из 3 этапов: 1) продвигать, рекомендовать и поддерживать идеальные, основанные на доказательной медицине руководства; 2) в случае ограниченных ресурсов предлагать другие практичные (хотя и менее доказательные) варианты, основываясь на местном опыте; 3) содействовать проведению исследований, направленных на улучшение доказательной базы, как в условиях хорошего финансирования, так и в условиях ограниченного финансирования.

Рекомендации FIGO основаны на доступных ресурсах на уровне страны и доказательной базе определенного региона. Все страны мира делятся на 4 категории в соответствии с количеством доступных ресурсов. Однако в любой стране можно найти несоответствия. В стране с высоким уровнем ресурсов медицинская помощь может быть плохо финансируемой и, наоборот, в стране с ограниченным или средним уровнем ресурсов может присутствовать современное медицинское обслуживание для определенного круга в частном секторе.

В странах с низким и средним уровнем дохода, где ресурсы ограничены, можно рекомендовать использование различных вариантов комплексного теста в I триместре, однако только базовый тест включает измерение как материнских факторов риска, так и СрАД. При отсутствии одного или двух биомаркеров риск развития ПЭ все еще можно рассчитать, однако частота выявляемости ПЭ при недоношенной беременности будет ниже. Это, в свою очередь, сделает профилактическое лечение аспирином в целом менее эффективным с клинической точки зрения, но более выполнимым с точки зрения экономических затрат.

Поскольку 99% тяжелых случаев заболеваемости происходит в странах с низким и средним уровнем дохода, чтобы улучшить мировую ситуацию, в таких странах необходимо применять все возможные стратегии для прогнозирования и профилактики ПЭ. По имеющимся оценкам, ежегодно от ПЭ умирают 70 тыс. женщин. Страны с низким и средним уровнем дохода в непропорционально большей степени страдают от материнской предотвратимой смертности, при этом 84% материнской смертности приходится на страны Африки к югу от Сахары и Южную Азию [200]. Региональные различия особенностей артериальной гипертензии во время беременности являются основной причиной материнской смертности в Латинской Америке и Карибском бассейне (22% смертей по сравнению с 14% в мире). На каждую женщину, которая умирает, приходится еще 20 женщин, страдающих от болезней, полностью меняющих их жизнь.

Прогнозирование и профилактика ПЭ для снижения предотвратимой смертности и тяжелой заболеваемости является основной задачей мирового сообщества. Однако ее выполнение по-прежнему представляет собой проблему ввиду различий в системах здравоохранения. Для совершенствования моделей прогнозирования, основанных на материнских факторах риска, и для оценки риска ПЭ на ранних строках беременности необходимо обеспечить взаимодействие женщин со службами оказания помощи в I триместре беременности. Систематический анализ дородовых консультаций на ранних сроках беременности с 1990 по 2013 г. показал, что, хотя процент дородовых консультаций во всем мире увеличился на 40%, в 2013 г. в странах с низким уровнем дохода количество дородовых консультаций составило только 24% по сравнению с 82% в странах с высоким уровнем дохода [201]. Несмотря на расширение охвата дородовой помощи, она все еще не является повсеместной. Дальнейшее изучение контекстуальных факторов, ограничивающих получение дородовой помощи приемлемость, ценовая и географическая доступность, имеет решающее значение при рассмотрении возможностей повышения качества и расширения охвата медицинской помощи. Стратегии по работе с населением (например, создание мобильных клиник) являются примером попыток расширения охвата медицинской помощью. Однако качество медицинской помощи в таких условиях практически не исследовалось. Перекрестное исследование, сравнивающее качество дородовой помощи в стационарных и мобильных клиниках на Гаити, показало низкое число обращений за медицинской помощью, при этом 95% женщин с артериальной гипертензией не были направлены в медицинские учреждения более высокого уровня для теста на протеинурию [202]. Это подчеркивает необходимость внимания к подготовке персонала, последовательному соблюдению клинических руководств и совершенствованию системы направлений в медицинские учреждения. Данный подход к улучшению систем здравоохранения необходимо развивать и поддерживать, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода, где системы здравоохранения являются наименее эффективными. Сосредоточение внимания исключительно на предоставлении медицинских услуг и новых технологиях, направленных на прогнозирование риска, вряд ли будет эффективным при снижении заболеваемости и смертности. Однако это остается важной задачей, поэтому для достижения эффективности профилактического лечения, например основанного на приеме аспирина, необходимые меры должны осуществляться на основе продуманных стратегий. Для того чтобы данные стратегии были эффективными, помимо обеспечения их доступности, следует также обозначить подходы к обучению персонала, назначению/предоставлению лечения. Необходимо также учитывать рабочую силу, доступность и наличие основных лекарственных средств, информационных систем, систем управления и финансирование. В условиях ограниченных ресурсов приоритет должен отдаваться обеспечению точными и функциональными устройствами контроля артериального давления, средствам оценки факторов риска (таких как протеинурия), обучению персонала (особенно если используется ультразвуковая диагностика), обеспечению надежности цепей поставок аспирина, гипотензивных средств, сульфата магния и доступности лабораторных услуг.

Оценка экономической эффективности ранней диагностики и профилактики ПЭ в странах с высоким уровнем дохода показала существенную экономию средств [203]. Однако в странах с низким и средним уровнем дохода существуют многочисленные барьеры на уровне системы, которые будут влиять на реализацию, оценку и устойчивость таких подходов. В результате проведенного в условиях ограниченных ресурсов экономического анализа основного оборудования для скрининга (тонометр и тест-полоски для анализа мочи) было определено, что простое оборудование является наиболее экономически эффективным [204]. Для оценки более сложного оборудования необходимо провести анализ в тех же условиях. Также требуется провести больше исследований для установления баланса между эффективностью и стоимостью скрининга с учетом действующих алгоритмов прогнозирования заболевания и способов лечения в странах с низким уровнем дохода.

Основным фактором, препятствующим ранней диагностике и профилактике ПЭ в развивающихся странах, является позднее обращение за первичной дородовой консультацией (или любое другое обращение к врачу). Кроме того, во многих странах на данном этапе измерение АД вообще не проводится. Повышение осведомленности о преимуществах ранней дородовой консультации среди женщин репродуктивного возраста, работников первичной медико-санитарной помощи и женских групп самопомощи в сочетании с повышением компетентности работников первичного звена медицинской помощи в области оценки риска, точности измерения АД и консультирования, а также обеспечение доступности аспирина и приверженности лечению и наблюдению окажет гораздо большее влияние на исход ПЭ, чем разработка более совершенных технологий тестирования и скрининга. Включение оценки риска развития ПЭ в единый скрининг I триместра (измерение массы тела, АД, гемоглобина, уровня сахара в крови и т.д.) потребует много времени.

Экономическая эффективность скрининга преэклампсии

Значительные ресурсы здравоохранения необходимо вкладывать в предотвращение заболеваемости и смертности, связанной с ПЭ, и, следовательно, повышать расходы на меры по охране здоровья матерей и новорожденных в большей степени, чем на неосложненную беременность. Учитывая относительную частоту ПЭ, затраты на лечение данного заболевания являются для системы здравоохранения значительными; широкомасштабное применение стратегий прогнозирования и профилактики поможет снизить данные расходы. Поскольку для эффективного скрининга необходимо провести множество различных тестов, данный метод исследования считается сложным и дорогостоящим. В связи с этим сначала необходимо оценить текущие расходы на лечение ПЭ и сравнить с потенциальной выгодой от эффективной профилактики с использованием комплексного скрининга.

Расходы на лечение ПЭ могут значительно отличаться в зависимости от региона. Рассмотрим подобные расходы на примере систем здравоохранения США и Ирландии. Обзор данных выставленных счетов, собранных калифорнийской программой медицинского страхования Medi-CaL, определил стоимость неосложненных вагинальных родов в $4500 в 2011 г. ($4900 на основе индекса потребительских цен на 2017 г.) [205]. Средние дополнительные расходы при беременности, осложненной артериальной гипертензией, составили $8200 (при общих дополнительных расходах на роды в Калифорнии более $200 млн). Самые высокие расходы были определены у женщин, имеющих тяжелые заболевания, требующие досрочного родоразрешения (<34 нед). В этой группе дополнительные расходы составили $70 100 долларов США на одну беременность. Несмотря на то что в Ирландии стоимость несложных родов была ниже ($3000), там также было замечено увеличение расходов при беременности с ПЭ (увеличение на $3300) [206].

При сравнении баз данных матерей и новорожденных становится ясно, что основным фактором увеличения расходов при преждевременных родах является неонатальный уход [207]. В то время как расходы на дородовый уход возрастают в 2,7 раза у женщин с риском преждевременных родов до 32 нед, расходы на неонатальный уход возрастают в 35 раз. Преждевременные роды случаются только у 8% в популяции, но на них приходится 61% всех расходов; преждевременные роды на сроке до 32-й недели влияют на здоровье только 1% новорожденных, но на них приходится 36% расходов на акушерскую помощь. Третий набор данных из Калифорнии показал, что эти показатели относятся как к ПЭ, так и другим неблагоприятным исходам. При анализе этих данных расходы были оценены в $1311 при родах на 36-й неделе по сравнению с $150 000 при родах на 26-й неделе [208]. Авторы предположили, что расходы США в 2012 г. на ПЭ, включая уход за матерью и ребенком в течение первых 12 мес после родов, составили $2,18 млрд.

Систематический обзор литературы выявил только 4 экономически эффективных анализа, которые рассматривают различные методики профилактики ПЭ: в 3 из них исследуется влияние аспирина, в 4 - рассматривается потенциальная эффективность добавок кальция.

В 1-й работе, оценивающей экономическую ценность комплексного скрининга в I триместре (на основе материнских факторов риска, биомаркеров плацентарного белка 13, ПФР и ПИ) были рассмотрены 3 показателя: распространенность ПЭ, расходы после родов до выписки и дополнительные расходы на год качественной жизни (QALY) для предотвращения перинатальной смерти [209]. Авторы не проводили разделение по какому-либо способу лечения, предполагая, что возможно использование малых доз аспирина, кальция или витаминов как отдельно, так и совместно. Для исследования различий эффективности был проведен анализ чувствительности. Оценка расходов была основана на стоимости лечения в Израиле. Авторы также продемонстрировали, что распространенность заболевания влияет на экономическую выгоду. Используя вышеуказанные модели, авторы пришли к выводу, что скрининг на ПЭ был эффективным при различных ситуациях.

Е. Werner и соавт. использовали модель принятия решения, чтобы определить, какая из четырех потенциальных стратегий профилактики ПЭ была экономически наиболее эффективной [210]. Первая стратегия подразумевала полное отсутствие профилактического лечения; вторая - профилактическое лечение аспирином назначалось только женщинам с высоким риском развития ПЭ в соответствии с практическими рекомендациями Американского общества акушеров-гинекологов (ACOG); третья - профилактическое лечение проводилось согласно рекомендациям Рабочей группы по профилактике заболеваний США (USPSTF); четвертая - профилактическое лечение всех беременных [16, 128]. Оценка расходов была основана на стоимости лечения в США. Исследование показало, что значительное сокращение случаев ПЭ было как при использовании рекомендаций ACOG, так и при профилактическом лечении всех беременных. Основное отличие этих двух стратегий заключается в том, что если следовать рекомендациям ACOG, 76,5% женщин не будут принимать аспирин. Авторы рекомендовали применять любой из этих двух подходов для всех беременных в США, что привело бы к экономии средств примерно на $370 млн (одинаково для обеих стратегий).

Низкая стоимость лечения аспирином обусловливает привлекательность и обоснованность всеобщего скрининга беременных. Однако важно понимать, что, во-первых, несмотря на то что прием аспирина в настоящее время рекомендуется в качестве профилактики, лишь малая доля женщин с высоким риском развития ПЭ начинает лечение вовремя [211]. Во-вторых, в настоящий момент отсутствуют качественные доказательства того, что стратегия всеобщего скрининга беременных действительно эффективна. В-третьих, многие беременные предпочитают не принимать лекарства во время беременности, вследствие чего приверженность лечению, скорее всего, будет низкой. Хотя аспирин обладает благоприятным профилем безопасности, новейшие эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что данный препарат может быть связан с небольшим увеличением риска развития у ребенка церебрального паралича [212]. Относительный риск развития церебрального паралича намного ниже, чем риск преждевременных родов, поэтому данный показатель не является важным при беременности высокого риска. Однако это требует осторожности в назначении аспирина всем беременным.

В результате исследования ASPRE не было выявлено значительного снижения частоты госпитализаций детей в ОРИТН (6,8% в контрольной группе по сравнению с 6,2% у женщин, входящих в группу повышенного риска и принимающих аспирин). Однако для последних было отмечено значительное сокращение пребывания в отделении (31,4 дня по сравнению с 11,1 дня соответственно) [183]. При равном снижении затрат на неонатальный уход в обеих группах (которые являются основными расходами в рассматриваемых моделях) продолжительность пребывания в ОРИТН в группе матерей, принимавших аспирин, была на 68% меньше.

Перед проведением скрининга на ПЭ в I триместре канадские исследователи рассмотрели потенциальную экономическую эффективность скрининга при профилактическом лечении аспирином у женщин, входящих в группу повышенного риска [203]. Для исследования использовалась модель принятия решений, определяющая вероятные исходы и связанные с ними затраты на каждом этапе; в качестве источника использовались местные опубликованные данные и государственные базы данных. В модели рассматривался подход ASPRE, который сравнивался с действующим стандартом лечения (назначение 81 мг аспирина с учетом истории болезни матери). Затем был проведен анализ чувствительности для определения вида скрининга, а также необходимости назначения аспирина при выявлении беременности высокого риска. В результате было выявлено, что скрининг I триместра и назначение аспирина женщинам, входящим в группу повышенного риска, привели как к снижению частоты заболеваемости, так и к снижению расходов системы здравоохранения Канады на $14,4 млн. Снижение расходов было отмечено, несмотря на неизменную стоимость некоторых услуг. Стоимость родов на сроке беременности <34 нед оценивалась всего в C$13 268,21, поэтому экономия расходов на профилактику ранней ПЭ могла оказаться недооцененной. Стоимость скрининга I триместра оценивалась в C$668,84, однако в случаях проведения скрининга на анеуплоидию в I триместре стоимость, скорее всего, будет ниже (C$100/тест), что приведет к дополнительному снижению расходов (и дальнейшей экономии средств) на $220 млн в год.

4-й анализ экономической эффективности направлен на исследование профилактического лечения кальцием. В нем используется аналитическая модель принятия решений для изучения эффективности данного лечения в случаях, когда кальций назначается всем беременным; женщинам, с высоким риском развития ПЭ; и женщинам с низким потреблением кальция [213]. Во всех группах было отмечено снижение частоты заболеваемости на 25, 8 и 13% соответственно. Во всех случаях модель также продемонстрировала экономию средств на €2-4,6 млн на 100 тыс. беременных. Как уже было сказано выше, низкая стоимость обусловливает привлекательность стратегии общей профилактики для всех беременных. Ни одна из этих моделей не учитывала долгосрочные последствия для здоровья при ПЭ. Хотя нарушения мозгового кровобращения во время беременности случаются достаточно редко, N. Pourat и соавт. оценили стоимость пожизненного лечения данного заболевания у 25-летней женщины в $659 156 [205]. У женщин с ПЭ в анамнезе выше риск развития в среднем возрасте других сердечно-сосудистых заболеваний, которых можно избежать при эффективном скрининге и профилактике в I триместре. Недоношенные дети имеют значительно более высокий риск развития церебрального паралича и задержки развития нервной системы, а лечение при последующей инвалидности оценивается в $38 250 в год [205]. Эти дети/молодые люди также имеют более высокий риск развития артериальной гипертензии, диабета типа 2 и метаболического синдрома, что будет влиять на их состояние здоровья и затраты на лечение.

Дальнейший анализ экономической эффективности необходим для определения значимости скрининга в I триместре для разных групп при различной распространенности ПЭ и при различных моделях и стоимости оказания медицинской помощи. На данный момент все модели указывают на преимущества прогнозирования и профилактики в I триместре над современными стратегиями скрининга. Во многом это обусловлено снижением расходов вследствие сокращения числа преждевременных родов.



Пульсационный индекс маточных артерий

Формула была выведена основе исследования 83 640 одноплодных беременностей на сроке 11-13 нед.

Плацентарный фактор роста в крови

Формула была выведена на основе исследования 42 355 одноплодных беременностей на сроке 11-13 нед, из них 7065 оценивались системой Cobas e411 ("Roche Diagnostics"), 2143 - системой B-R-A-H-M-S KRYPTOR compact PLUS ("Thermo Fisher Scientific"), а 33 147 - системой DELFIA Xpress ("PerkinELmer Life and Analytical Sciences").



Приложение 2. Алгоритм прогнозирования преэклампсии [182]

Модель конкурентных рисков преэклампсии (ПЭ) представляет собой модель определения срока гестации g (недели) при родах с ПЭ, при отсутствии другой причины родоразрешения. Данный метод основан на теореме Байеса и объединяет априорное распределение вероятности g с учетом материнских факторов риска с функцией правдоподобия для g на основе показателей биомаркеров и значений кратных медианы (MoM). Риски ПЭ, возникающие в конкретном интервале беременности, определяются с помощью интегрирования апостериорного распределения вероятности к интервалу.

Модель априорной вероятности

В модели априорной вероятности предполагается, что g имеет распределение Гаусса со средним значением μg и стандартным отклонением а. Среднее значение μg получают из регрессионной модели с коэффициентами, приведенными в табл. 1 [143].

Расчет функции правдоподобия

Функция правдоподобия представляет собой многомерную плотность Гаусса для распределения значений биомаркера log10 MoM с учетом g. Элементы среднего вектора x) данного распределения задаются случайным образом:

0 в других случаях.

Расчетные параметры регрессии приведены в табл. 2.

Корреляции и стандартные отклонения для многомерного распределения Гаусса приведены в табл. 3 и 4 [133].

Апостериорная плотность вероятности

Апостериорная плотность вероятности р(д) с точностью до нормализующей константы рассчитывается путем умножения функции правдоподобия на априорную вероятность:



В представленном выше примере dmvnorm - это многомерная плотность Гаусса, обозначенная как х, со средним значением μx и ковариационной матрицей Σx · dnorm - это одномерная плотность Гаусса, обозначенная как д, со средним значением μg и стандартным отклонением σg в соответствии с регрессивной моделью.

Апостериорные риски

Риск ПЭ с преждевременными родами до наступления срока беременности G (недели), при отсутствии других причин родоразрешения:

G=37 для расчета риска ПЭ, при отсутствии других причин родоразрешения, на сроках беременности до 37 нед.

References

1. Tranquilli A.L., Dekker G., Magee L., et al. The classification, diagnosis and management of the hypertensive disorders of pregnancy: a revised statement from the ISSHP. Pregnancy Hypertens. 2014; 4: 97-104.

2. Magee L.A., Pels A., Helewa M., Rey E., et al.; Canadian Hypertensive Disorders of Pregnancy Working Group. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. Pregnancy Hypertens 2014; 4: 105-45.

3. Lowe S.A., Bowyer L., Lust K., et al. SOMANZ guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy 2014. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2015; 55: e1-29.

4. Brown M.A., Magee L.A., Kenny L.C., et al. The hypertensive disorders of pregnancy: ISSHP classification, diagnosis and management recommendations for international practice. Pregnancy Hypertens 2018; 13: 291-310.

5. Villar J., Say L., Gulmezoglu A.M., Meraldi M., et al. Eclampsia and pre-eclampsia: a health problem for 2000 years. In H. Critchly, A. MacLean, L. Post, J. Walk (eds). Pre-Eclampsia. London: RCOG Press, 2003: 189-207.

6. Ronsmans C., Graham W.J. Maternal mortality: who, when, where, and why. Lancet. 2006; 368: 1189-200.

7. Kuklina E.V., Ayala C., Callaghan W.M. Hypertensive disorders and severe obstetric morbidity in the United States. Obstet Gynecol. 2009; 113: 1299-306.

8. Lisonkova S., Joseph K.S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol. 2013; 209: 544.e1-12.

9. Lisonkova S., Sabr Y., Mayer C., Young C., et al. Maternal morbidity associated with early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2014; 124: 771-81.

10. Redman C.W., Sargent I.L. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005; 308: 1592-4.

11. Jim B., Karumanchi S.A. Preeclampsia: pathogenesis, prevention, and long-term complications. Semin Nephrol. 2017; 37: 386-97.

12. Chaiworapongsa T., Chaemsaithong P., Yeo L., Romero R. Pre-eclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology. Nat Rev Nephrol. 2014; 10: 466-80.

13. Thilaganathan B. Pre-eclampsia and the cardiovascular-placental axis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 51: 714-7.

14. World Health Organization. WHO Recommendations for Prevention and Treatment of Pre-Eclampsia and Eclampsia. Geneva: WHO, 2011.

15. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). Hypertension in Pregnancy: The management of Hypertensive Disorders during Pregnancy. London: RCOG Press, 2010.

16. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2013; 122: 1122-31.

17. Lowe S.A., Brown M.A., Dekker G.A., et al. Guidelines for the management of hypertensive disorders of pregnancy 2008. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009; 49: 242-6.

18. Khalil A., Syngelaki A., Maiz N., Zinevich Y., et al. Maternal age and adverse pregnancy outcome: a cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013; 42: 634-43.

19. Lamminpaa R., Vehvilainen-Julkunen K., Gissler M., Heinonen S. Preeclampsia complicated by advanced maternal age: a registry-based study on primiparous women in Finland 1997-2008. BMC Pregnancy Childb. 2012; 12: 47.

20. Yogev Y., Melamed N., Bardin R., Tenenbaum-Gavish K., et al. Pregnancy outcome at extremely advanced maternal age. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203: 558.e1-7.

21. Balasch J., Gratacos E. Delayed childbearing: effects on fertility and the outcome of pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol. 2012; 24: 187-93.

22. Poon L.C.Y., Kametas N.A., Chelemen T., Leal A., et al. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy: a multivariate approach. J Hum Hypertens. 2010; 24: 104-10.

23. Duckitt K., Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ 2005; 330: 565.

24. Luo Z.-C., An N., Xu H.-R., Larante A., et al. The effects and mechanisms of primiparity on the risk of pre-eclampsia: a systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol. 2007; 21 (suppl 1): 36-45.

25. Robillard P.Y., Hulsey T.C., Alexander G.R., Keenan A., et al. Paternity patterns and risk of preeclampsia in the last pregnancy in multiparae. J Reprod Immunol. 1993; 24: 1-12.

26. Hernandez-Diaz S., Toh S., Cnattingius S. Risk of pre-eclampsia in first and subsequent pregnancies: prospective cohort study. BMJ. 2009; 338: b2255.

27. Campbell D.M., MacGillivray I., Carr-Hill R. Pre-eclampsia in second pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1985; 92: 131-40.

28. Sibai B.M., el-Nazer A., Gonzalez-Ruiz A. Severe preeclampsia-eclampsia in young primigravid women: subsequent pregnancy outcome and remote prognosis. Am J Obstet Gynecol. 1986; 155: 1011-6.

29. Lie R.T., Rasmussen S., Brunborg H., Gjessing H.K., et al. Fetal and maternal contributions to risk of pre-eclampsia: population based study. BMJ. 1998; 316: 1343-7.

30. Odegard R.A., Vatten L.J., Nilsen S.T., Salvesen K.A., et al. Risk factors and clinical manifestations of pre-eclampsia. BJOG. 2000; 107: 1410-6.

31. van Rijn B.B., Hoeks L.B., Bots M.L., Franx A., et al. Outcomes of subsequent pregnancy after first pregnancy with early-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: 723-8.

32. Langenveld J., Jansen S., van der Post J., Wolf H., et al. Recurrence risk of a delivery before 34 weeks of pregnancy due to an early onset hypertensive disorder: a systematic review. Am J Perinatol. 2010; 27: 565-71.

33. Rousso D., Panidis D., Gkoutzioulis F., Kourtis A., et al. Effect of the interval between pregnancies on the health of mother and child. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002; 105: 4-6.

34. King J.C. The risk of maternal nutritional depletion and poor outcomes increases in early or closely spaced pregnancies. J Nutr. 2003; 133: 1732S-6S.

35. Conde-Agudelo A., Rosas-Bermudez A., Kafury-Goeta A.C. Effects of birth spacing on maternal health: a systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196: 297-308.

36. Mignini L.E., Carroli G., Betran A.P., et al. Interpregnancy interval and perinatal outcomes across Latin America from 1990 to 2009: a large multi-country study. BJOG. 2016; 123: 730-7.

37. Winikoff B. The effects of birth spacing on child and maternal health. Stud Fam Plann. 1983; 14: 231-45.

38. Klebanoff M.A. The interval between pregnancies and the outcome of subsequent births. N Engl J Med. 1999; 340: 643-4.

39. Jackson R.A., Gibson K.A., Wu Y.W., Croughan M.S. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004; 103: 551-63.

40. Trogstad L., Magnus P., Moffett A., Stoltenberg C. The effect of recurrent miscarriage and infertility on the risk of pre-eclampsia. BJOG. 2009; 116: 108-13.

41. Pandey S., Shetty A., Hamilton M., Bhattacharya S., et al. Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2012; 18: 485-503.

42. Thomopoulos C., Tsioufis C., Michalopoulou H., Makris T., et al. Assisted reproductive technology and pregnancy-related hypertensive complications: a systematic review. J Hum Hypertens. 2013; 27: 148-57.

43. Martin A.S., Monsour M., Kawwass J.F., Boulet S.L., et al. Risk of preeclampsia in pregnancies after assisted reproductive technology and ovarian stimulation. Matern Child Health J. 2016; 20: 2050-6.

44. Albrecht E.D., Bonagura T.W., Burleigh D.W., Enders A.C., et al. Suppression of extravillous trophoblast invasion of uterine spiral arteries by estrogen during early baboon pregnancy. Placenta. 2006; 27: 483-90.

45. Imudia A.N., Awonuga A.O., Doyle J.O., et al. Peak serum estradiol level during controlled ovarian hyperstimulation is associated with increased risk of small for gestational age and preeclampsia in singleton pregnancies after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2012; 97: 1374-9.

46. Fisher S.J. Why is placentation abnormal in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol. 2015; 213: S115-22.

47. Smith G.N., Walker M., Tessier J.L., Millar K.G. Increased incidence of preeclampsia in women conceiving by intrauterine insemination with donor versus partner sperm for treatment of primary infertility. Am J Obstet Gynecol. 1997; 177: 455-8.

48. Hoy J., Venn A., Halliday J., Kovacs G., et al. Perinatal and obstetric outcomes of donor insemination using cryopreserved semen in Victoria, Australia. Hum Reprod. 1999; 14: 1760-4.

49. 49 Salha O., Sharma V., Dada T., et al. The influence of donated gametes on the incidence of hypertensive disorders of pregnancy. Hum Reprod. 1999; 14: 2268-73.

50. Need J.A., Bell B., Meffin E., Jones W.R. Pre-eclampsia in pregnancies from donor inseminations. J Reprod Immunol. 1983; 5: 329-38.

51. Simeone S., Serena C., Rambaldi M.P., Marchi L., et al. Risk of preeclampsia and obstetric outcome in donor oocyte and autologous in vitro fertilization pregnancies. Minerva Ginecol. 2016; 68: 9-14.

52. Nakabayashi Y., Nakashima A., Yoshino O., et al. Impairment of the accumulation of decidual T cells, NK cells, and monocytes, and the poor vascular remodeling of spiral arteries, were observed in oocyte donation cases, regardless of the presence or absence of preeclampsia. J Reprod Immunol. 2016; 114: 65-74.

53. Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R.T., Bjornsson H., et al. Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population. Br J Obstet Gynaecol. 1990; 97: 762-9.

54. Cincotta R.B., Brennecke S.P. Family history of pre-eclampsia as a predictor for pre-eclampsia in primigravidas. Int J Gynaecol Obstet. 1998; 60: 23-7.

55. Williams P.J., Broughton Pipkin F. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2011; 25: 405-17.

56. Zintzaras E., Kitsios G., Harrison G.A., et al. Heterogeneity-based genome search meta-analysis for preeclampsia. Hum Genet. 2006; 120: 360-70.

57. Cnattingius S., Bergstrom R., Lipworth L., Kramer M.S. Prepregnancy weight and the risk of adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med. 1998; 338: 147-52.

58. Weiss J.L., Malone F.D., Emig D., et al. Obesity, obstetric complications and cesarean delivery rate - a population-based screening study. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190: 1091-7.

59. Leung T.Y., Leung T.N., Sahota D.S., et al. Trends in maternal obesity and associated risks of adverse pregnancy outcomes in a population of Chinese women. BJOG. 2008; 115: 1529-37.

60. Syngelaki A., Bredaki F.E., Vaikousi E., Maiz N., et al. Body mass index at 11-13 weeks’ gestation and pregnancy complications. Fetal Diagn Ther. 2011; 30: 250-65.

61. Liu L., Hong Z., Zhang L. Associations of prepregnancy body mass index and gestational weight gain with pregnancy outcomes in nulliparous women delivering single live babies. Sci Rep. 2015; 5: 12863.

62. Rahman M.M., Abe S.K., Kanda M., et al. Maternal body mass index and risk of birth and maternal health outcomes in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2015; 16: 758-70.

63. Wei Y.-M., Yang H.-X., Zhu W.-W., et al. Risk of adverse pregnancy outcomes stratified for pre-pregnancy body mass index. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 29: 2205-9.

64. Catalano P.M. Obesity, insulin resistance, and pregnancy outcome. Reproduction. 2010; 140: 365-71.

65. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity. Annu Rev Immunol. 2011; 29: 415-45.

66. Spradley F.T., Palei A.C., Granger J.P. Immune mechanisms linking obesity and preeclampsia. Biomolecules. 2015; 5: 3142-76.

67. Mittendorf R., Lain K.Y., Williams M.A., Walker C.K. Preeclampsia. A nested, case-control study of risk factors and their interactions. J Reprod Med. 1996; 41: 491-6.

68. Knuist M., Bonsel G.J., Zondervan H.A., Treffers P.E. Risk factors for preeclampsia in nulliparous women in distinct ethnic groups: a prospective cohort study. Obstet Gynecol. 1998; 92: 174-8.

69. Mostello D., Catlin T.K., Roman L., Holcomb W.L.J., et al. Preeclampsia in the parous woman: who is at risk? Am J Obstet Gynecol. 2002; 187: 425-9.

70. Caughey A.B., Stotland N.E., Washington A.E., Escobar G.J. Maternal ethnicity, paternal ethnicity, and parental ethnic discordance: predictors of preeclampsia. Obstet Gynecol. 2005; 106: 156-61.

71. Ghosh G., Grewal J., Mannisto T., et al. Racial/ethnic differences in pregnancy-related hypertensive disease in nulliparous women. Ethn Dis. 2014; 24: 283-9.

72. Russell R.B., Green N.S., Steiner C.A., et al. Cost of hospitalization for preterm and low birth weight infants in the United States. Pediatrics. 2007; 120: e1-9.

73. Burt V.L., Whelton P., Roccella E.J., et al. Prevalence of hypertension in the US adult population. Results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension. 1995; 25: 305-13.

74. Kestenbaum B., Seliger S.L., Easterling T.R., et al. Cardiovascular and thromboembolic events following hypertensive pregnancy. Am J Kidney Dis. 2003; 42: 982-9.

75. Bellamy L., Casas J.-P., Hingorani A.D., Williams D.J. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2007; 335: 974.

76. Khalil A., Rezende J., Akolekar R., Syngelaki A., et al. Maternal racial origin and adverse pregnancy outcome: a cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013; 41: 278-85.

77. Bartsch E., Medcalf K.E., Park A.L., Ray J.G. Clinical risk factors for pre-eclampsia determined in early pregnancy: systematic review and meta-analysis of large cohort studies. BMJ. 2016; 353: i1753.

78. Mudd L.M., Owe K.M., Mottola M.F., Pivarnik J.M. Health benefits of physical activity during pregnancy: an international perspective. Med Sci Sports Exerc. 2013; 45: 268-77.

79. Schneider S., Freerksen N., Rohrig S., Hoeft B., et al. Gestational diabetes and preeclampsia--similar risk factor profiles? Early Hum Dev. 2012; 88: 179-84.

80. Conti E., Zezza L., Ralli E., et al. Growth factors in preeclampsia: a vascular disease model. A failed vasodilation and angiogenic challenge from pregnancy onwards? Cytokine Growth Factor Rev. 2013; 24: 411-25.

81. de Resende Guimaraes M.F.B., Brandao AHF, de Lima Rezende C.A., et al. Assessment of endothelial function in pregnant women with preeclampsia and gestational diabetes mellitus by flow-mediated dilation of brachial artery. Arch Gynecol Obstet. 2014; 290: 441-7.

82. Kane S.C., da Silva Costa F., Brennecke S. First trimester biomarkers in the prediction of later pregnancy complications. Biomed Res Int. 2014; 2014: 807196.

83. Karacay O., Sepici-Dincel A., Karcaaltincaba D., et al. A quantitative evaluation of total antioxidant status and oxidative stress markers in preeclampsia and gestational diabetic patients in 24-36 weeks of gestation. Diabetes Res Clin Pract. 2010; 89: 231-8.

84. Wiznitzer A., Mayer A., Novack V., et al. Association of lipid levels during gestation with preeclampsia and gestational diabetes mellitus: a population-based study. Am J Obstet Gynecol. 2009; 201: 482.e1-8.

85. Zhou J., Zhao X., Wang Z., Hu Y. Combination of lipids and uric acid in mid-second trimester can be used to predict adverse pregnancy outcomes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25: 2633-8.

86. Engeland A., Bjorge T., Daltveit A.K., et al. Risk of diabetes after gestational diabetes and preeclampsia. A registry-based study of 230,000 women in Norway. Eur J Epidemiol. 2011; 26: 157-63.

87. Feig D.S., Shah B.R., Lipscombe L.L., et al. Preeclampsia as a risk factor for diabetes: a population-based cohort study. PLoS Med. 2013; 10: e1001425.

88. Libby G., Murphy D.J., McEwan N.F., et al. Pre-eclampsia and the later development of type 2 diabetes in mothers and their children: an intergenerational study from the Walker cohort. Diabetologia. 2007; 50: 523-30.

89. Mannisto T., Mendola P., Vaarasmaki M., et al. Elevated blood pressure in pregnancy and subsequent chronic disease risk. Circulation. 2013; 127: 681-90.

90. Parretti E., Lapolla A., Dalfra M., et al. Preeclampsia in lean normotensive normotolerant pregnant women can be predicted by simple insulin sensitivity indexes. Hypertension. 2006; 47: 449-53.

91. Sierra-Laguado J., Garcia R.G., Celedon J., et al. Determination of insulin resistance using the homeostatic model assessment (HOMA) and its relation with the risk of developing pregnancy-induced hypertension. Am J Hypertens. 2007; 20: 437-42.

92. Legro R.S. Insulin resistance in women’s health: why it matters and how to identify it. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009; 21: 301-5.

93. Ryan E.A., Imes S., Liu D., et al. Defects in insulin secretion and action in women with a history of gestational diabetes. Diabetes. 1995; 44: 506-12.

94. D’Anna R., Baviera G., Corrado F., et al. Adiponectin and insulin resistance in early- and late-onset pre-eclampsia. BJOG. 2006; 113: 1264-9.

95. Soonthornpun K., Soonthornpun S., Wannaro P., Setasuban W., et al. Insulin resistance in women with a history of severe pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol Res. 2009; 35: 55-9.

96. Fuh M.M.-T., Yin C.-S., Pei D., et al. Resistance to insulin-mediated glucose uptake and hyperinsulinemia in women who had preeclampsia during pregnancy. Am J Hypertens. 1995; 8: 768-71.

97. Ray J.G. Dysmetabolic syndrome, placenta-mediated disease and future risk of cardiovascular disease. Fetal Matern Med Rev. 2004; 15: 231-46.

98. Harborne L., Fleming R., Lyall H., Sattar N., et al. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4116-23.

99. Girouard J., Giguere Y., Moutquin J.-M., Forest J.-C. Previous hypertensive disease of pregnancy is associated with alterations of markers of insulin resistance. Hypertension. 2007; 49: 1056-62.

100.Beck D.W., Menezes A.H. Intracerebral hemorrhage in a patient with eclampsia. JAMA. 1981; 246: 1442-3.

101.Zhang J., Meikle S., Trumble A. Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States. Hypertens Pregnancy. 2003; 22: 203-12.

102.Chesley L.C., Annitto J.E., Cosgrove R.A. The remote prognosis of eclamptic women. Sixth periodic report. Am J Obstet Gynecol. 1976; 124: 446-59.

103.Kaaja R. Insulin resistance syndrome in preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol 1998; 16: 41-6.

104.Garovic V.D., Hayman S.R. Hypertension in pregnancy: an emerging risk factor for cardiovascular disease. Nat Clin Pract Nephrol. 2007; 3: 613-22.

105.Craici I., Wagner S., Garovic V.D. Preeclampsia and future cardiovascular risk: formal risk factor or failed stress test? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2008; 2: 249-59.

106.Brown M.C., Best K.E., Pearce M.S., Waugh J., et al. Cardiovascular disease risk in women with pre-eclampsia: systematic review and meta-analysis. Eur J Epidemiol. 2013; 28: 1-19.

107.McDonald S.D., Malinowski A., Zhou Q., Yusuf S., et al. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: a systematic review and meta-analyses. Am Heart J. 2008; 156: 918-30.

108.McDonald S.D., Han Z., Walsh M.W., Gerstein H.C., et al. Kidney disease after preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2010; 55: 1026-39.

109.Fisher K.A., Luger A., Spargo B.H., Lindheimer M.D. Hypertension in pregnancy: clinical-pathological correlations and remote prognosis. Medicine (Baltimore). 1981; 60: 267-76.

110.Vikse B.E., Irgens L.M., Leivestad T., Skjaerven R., et al. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease. N Engl J Med. 2008; 359: 800-9.

111.Callaway L.K., Lawlor D.A., O’Callaghan M., Williams G.M., et al. Diabetes mellitus in the 21 years after a pregnancy that was complicated by hypertension: findings from a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197: 492.e1-7.

112.Carr D.B., Newton K.M., Utzschneider K.M., et al. Preeclampsia and risk of developing subsequent diabetes. Hypertens Pregnancy. 2009; 28: 435-47.

113.Carty D.M., Delles C., Dominiczak A.F. Preeclampsia and future maternal health. J Hypertens. 2010; 28: 1349-55.

114.Yu C.K.H., Khouri O., Onwudiwe N., Spiliopoulos Y., et al. Prediction of pre-eclampsia by uterine artery Doppler imaging: relationship to gestational age at delivery and small-for-gestational age. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 31: 310-3.

115.Teramo K.A., Hiilesmaa V.K., Schwartz R., Clemons G.K., et al. Amniotic fluid and cord plasma erythropoietin levels in pregnancies complicated by preeclampsia, pregnancy-induced hypertension and chronic hypertension. J Perinat Med. 2004; 32: 240-7.

116.Aali B.S., Malekpour R., Sedig F., Safa A. Comparison of maternal and cord blood nucleated red blood cell count between pre-eclamptic and healthy women. J Obstet Gynaecol Res. 2007; 33: 274-8.

117.Yucesoy G., Ozkan S., Bodur H., et al. Maternal and perinatal outcome in pregnancies complicated with hypertensive disorder of pregnancy: a seven year experience of a tertiary care center. Arch Gynecol Obstet. 2005; 273: 43-9.

118.Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin Perinatol. 2009; 33: 130-7.

119.Yerlikaya G., Akolekar R., McPherson K., Syngelaki A., et al. Prediction of stillbirth from maternal demographic and pregnancy characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 48: 607-12.

120.Moutquin J.-M. Classification and heterogeneity of preterm birth. BJOG. 2003; 110 (suppl): 30-3.

121.Ilekis J.V., Reddy U.M., Roberts J.M. Preeclampsia - a pressing problem: an executive summary of a National Institute of Child Health and Human Development workshop. Reprod Sci. 2007; 14: 508-23.

122.Marlow N., Wolke D., Bracewell M.A., Samara M. Neurologic and developmental disability at six years of age after extremely preterm birth. N Engl J Med. 2005; 352: 9-19.

123.Khashu M., Narayanan M., Bhargava S., Osiovich H. Perinatal outcomes associated with preterm birth at 33 to 36 weeks’ gestation: a population-based cohort study. Pediatrics. 2009; 123: 109-13.

124.Osmond C., Barker D.J. Fetal, infant, and childhood growth are predictors of coronary heart disease, diabetes, and hypertension in adult men and women. Environ Health Perspect. 2000; 108 (suppl): 545-53.

125.Bibbins-Domingo K., Grossman D.C., Curry S.J., et al. Screening for preeclampsia: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2017; 317: 1661-7.

126.Committee Opinion No. 638. First-trimester risk assessment for early-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2015; 126: e25-7.

127.ACOG Committee Opinion No. 743 Summary. Low-dose aspirin use during pregnancy. Obstet Gynecol 2018; 132: 254-6.

128.LeFevre M.L. Low-dose aspirin use for the prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2014; 161: 819-26.

129.Management of Diabetes in Pregnancy: Standards of Medical Care in Diabetes - 2018. Diabetes Care. 2018; 41: S137-43.

130.Wallenburg H.C. Prevention of pre-eclampsia: status and perspectives 2000. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001; 94: 13-22.

131.O’Gorman N., Wright D., Poon L.C., et al. Multicenter screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’ gestation: comparison with NICE guidelines and ACOG recommendations. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49: 756-60.

132.Akolekar R., Syngelaki A., Poon L., Wright D., et al. Competing risks model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal Diagn Ther. 2013; 33: 8-15.

133.O’Gorman N., Wright D., Syngelaki A., et al. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks gestation. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214: 103.e1-12.

134.O’Gorman N., Wright D., Poon L.C., et al. Accuracy of competing-risks model in screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 49: 751-5.

135.Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C.Y., et al. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 50: 492-5.

136.Tan M.Y., Wright D., Syngelaki A., et al. Comparison of diagnostic accuracy of early screening for pre-eclampsia by NICE guidelines and a method combining maternal factors and biomarkers: results of SPREE. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 51: 743-50.

137.Tan M.Y., Syngelaki A., Poon L.C., et al. Screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 52: 186-95.

138.Poon L.C., Rolnik D.L., Tan M.Y., et al. ASPRE trial: incidence of preterm pre-eclampsia in patients fulfilling ACOG and NICE criteria according to risk by FMF algorithm. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 51: 738-42.

139.Park F.J., Leung C.H.Y., Poon L.C.Y., Williams P.F., et al. Clinical evaluation of a first trimester algorithm predicting the risk of hypertensive disease of pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2013; 53: 532-9.

140.Oliveira N., Magder L.S., Blitzer M.G., Baschat A.A. First-trimester prediction of pre-eclampsia: external validity of algorithms in a prospectively enrolled cohort. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014; 44: 279-85.

141.Lobo G.A.R., Nowak P.M., Panigassi A.P., et al. Validation of Fetal Medicine Foundation algorithm for prediction of pre-eclampsia in the first trimester in an unselected Brazilian population. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 32: 286-92.

142.Rocha R.S., Alves J.A.G., Maia e Holanda Moura S.B., et al. Simple approach based on maternal characteristics and mean arterial pressure for the prediction of preeclampsia in the first trimester of pregnancy. J Perinat Med. 2017; 45: 843-9.

143.Wright D., Syngelaki A., Akolekar R., Poon L.C., et al. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal characteristics and medical history. Am J Obstet Gynecol. 2015; 213: 62.e1-10.

144.Poon L.C.Y., Zymeri N.A., Zamprakou A., Syngelaki A., et al. Protocol for measurement of mean arterial pressure at 11-13 weeks’ gestation. Fetal Diagn Ther. 2012; 31: 42-8.

145.Wright A., Wright D., Ispas C.A., Poon L.C., et al. Mean arterial pressure in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 45: 698-706.

146.Poon L.C.Y., Kametas N.A., Pandeva I., Valencia C., et al. Mean arterial pressure at 11(+0) to 13(+6) weeks in the prediction of preeclampsia. Hypertension. 2008; 51: 1027-33.

147.National Heart Foundation of Australia. Hypertension Management Guide for Doctors. 2004. URL: www.heartfoundation.org.au.

148.Poon L.C.Y., Kametas N.A., Valencia C., Chelemen T., et al. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by systolic diastolic and mean arterial pressure at 11-13 weeks. Hypertens Pregnancy. 2011; 30: 93-107.

149.Poon L.C.Y., Kametas N., Strobl I., Pachoumi C., et al. Inter-arm blood pressure differences in pregnant women. BJOG. 2008; 115: 1122-30.

150.Maynard S.E., Min J.-Y., Merchan J., et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003; 111: 649-58.

151.Levine R.J., Maynard S.E., Qian C., et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med. 2004; 350: 672-83.

152.Ahmad S., Ahmed A. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia. Circ Res. 2004; 95: 884-91.

153.Chau K., Hennessy A., Makris A. Placental growth factor and pre-eclampsia. J Hum Hypertens. 2017; 31: 782-6.

154.Wortelboer E.J., Koster M.P.H., Kuc S., et al. Longitudinal trends in fetoplacental biochemical markers, uterine artery pulsatility index and maternal blood pressure during the first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011; 38: 383-8.

155.Tidwell S.C., Ho H.N., Chiu W.H., Torry R.J., et al. Low maternal serum levels of placenta growth factor as an antecedent of clinical preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184: 1267-72.

156.Thadhani R., Mutter W.P., Wolf M., et al. First trimester placental growth factor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 and risk for preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 770-5.

157.Akolekar R., Zaragoza E., Poon L.C.Y., Pepes S., et al. Maternal serum placental growth factor at 11 + 0 to 13 + 6 weeks of gestation in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 32: 732-9.

158.Zhong Y., Zhu F., Ding Y. Serum screening in first trimester to predict pre-eclampsia, small for gestational age and preterm delivery: systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childb. 2015; 15: 191.

159.Smith G.C.S., Stenhouse E.J., Crossley J.A., Aitken D.A., et al. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1762-7.

160.Spencer K., Yu C.K.H., Cowans N.J., Otigbah C., et al. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free beta-hCG and with second-trimester uterine artery Doppler. Prenat Diagn. 2005; 25: 949-53.

161.Dugoff L., Hobbins J.C., Malone F.D., et al. First-trimester maternal serum PAPP-A and free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and nuchal translucency are associated with obstetric complications: a population-based screening study (the FASTER Trial). Am J Obstet Gynecol. 2004; 191: 1446-51.

162.162 Morris R.K., Bilagi A., Devani P., Kilby M.D. Association of serum PAPP-A levels in first trimester with small for gestational age and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis. Prenat Diagn. 2017; 37: 253-65.

163.Wright D., Silva M., Papadopoulos S., Wright A., et al. Serum pregnancy-associated plasma protein-A in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history. Ultrasound Obstet Gynecol. 2015; 46: 42-50.

164.Sotiriadis A., Hernandez-Andrade E., da Silva Costa F., et al. ISUOG Practice Guidelines: role of ultrasound in screening for and follow-up of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2019. Vol. 53, N 1. P. 7-22. doi: 10.1002/uog.20105.

165.Carbillon L., Perrot N., Uzan M., Uzan S. Doppler ultrasonography and implantation: a critical review. Fetal Diagn Ther. 2001; 16: 327-32.

166.Carbillon L., Challier J.C., Alouini S., Uzan M., et al. Uteroplacental circulation development: Doppler assessment and clinical importance. Placenta. 2001; 22: 795-9.

167.Olofsson P., Laurini R.N., Marsal K. A high uterine artery pulsatility index reflects a defective development of placental bed spiral arteries in pregnancies complicated by hypertension and fetal growth retardation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1993; 49: 161-8.

168.Lefebvre J., Demers S., Bujold E., et al. Comparison of two different sites of measurement for transabdominal uterine artery Doppler velocimetry at 11-13 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012; 40: 288-92.

169.Velauthar L., Plana M.N., Kalidindi M., et al. First-trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta-analysis involving 55,974 women. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014; 43: 500-7.

170.Magee L.A., Dadelszen P.V., Stones W.M.M. The FIGO Textbook of Pregnancy Hypertension. An evidence-based guide to monitering, prevention and management. London: The Global Library of Woman’s Medicine, 2016.

171.Nicholaides K.H., Poon C.Y.L., Fonseca E.B., the FIGO Working Group on the Best Practice in Maternal Fetal Medicine. First trimester screening and prevention of preeclampsia in singleton pregnancy. Int J Gynaecol Obstet.

172.

172. Al-Rubaie Z., Askie L.M., Ray J.G., Hudson H.M., et al. The performance of risk prediction models for pre-eclampsia using routinely collected maternal characteristics and comparison with models that include specialised tests and with clinical guideline decision rules: a systematic review. BJOG. 2016; 123: 1441-52.

173. Wright D., Gallo D.M., Gil Pugliese S., Casanova C., et al. Contingent screening for preterm pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 47: 554-9.

174. Francisco C., Wright D., Benko Z., Syngelaki A., et al. Competing-risks model in screening for pre-eclampsia in twin pregnancy according to maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017; 50: 589-95.

175. Sibai B.M. Thrombophilia and severe preeclampsia: time to screen and treat in future pregnancies? Hypertension. 2005; 46: 1252-3.

176. Dekker G., Sibai B. Primary, secondary, and tertiary prevention of pre-eclampsia. Lancet. 2001; 357: 209-15.

177. Crandon A.J., Isherwood D.M. Effect of aspirin on incidence of pre-eclampsia. Lancet. 1979; 1: 1356.

178. Beaufils M., Uzan S., Donsimoni R., Colau J.C. Prevention of pre-eclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet. 1985; 1: 840-2.

179. Askie LM, Duley L., Henderson-Smart D.J., Stewart L.A. Antiplatelet agents for prevention of pre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data. Lancet. 2007; 369: 1791-8.

180. Bujold E., Roberge S., Nicolaides K.H. Low-dose aspirin for prevention of adverse outcomes related to abnormal placentation. Prenat Diagn. 2014; 34: 642-8.

181. Roberge S., Giguere Y., Villa P., et al. Early administration of low-dose aspirin for the prevention of severe and mild preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Am J Perinatol. 2012; 29: 551-6.

182. Rolnik D.L., Wright D., Poon L.C., et al. Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. N Engl J Med. 2017; 377: 613-22.

183. Wright D., Rolnik D.L., Syngelaki A., et al. Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention trial: effect of aspirin on length of stay in the neonatal intensive care unit. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218: 612.e1-6.

184. Ayala D.E., Ucieda R., Hermida R.C. Chronotherapy with low-dose aspirin for prevention of complications in pregnancy. Chronobiol Int. 2013; 30: 260-79.

185. Roberge S., Bujold E., Nicolaides K.H. Aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218: 287-93.e1.

186. Masotti G., Galanti G., Poggesi L., Abbate R., et al. Differential inhibition of prostacyclin production and platelet aggregation by aspirin. Lancet. 1979; 2: 1213-7.

187. Wright D., Poon L.C., Rolnik D.L., et al. Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention trial: Influence of compliance on beneficial effect of aspirin in prevention of preterm preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2017; 217: 685.e1-5.

188. Henderson J.T., Whitlock E.P., O’Conner E., Senger C.A., et al. Low-dose aspirin for the prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2014; 160 (10): 695-703.

189. Duley L., Henderson-Smart D.J., Meher S., King J.F. Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev 2007; 2: CD004659.

190. Roberge S., Bujold E., Nicolaides K.H. Meta-analysis on the effect of aspirin use for prevention of preeclampsia on placental abruption and antepartum hemorrhage. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218: 483-9.

191. Hofmeyr G.J., Lawrie T.A., Atallah A.N., Torloni M.R. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 10: CD001059.

192. Rodger M.A., Gris J.-C., de Vries J.I.P., et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet. 2016; 388: 2629-41.

193. Mastrolia S.A., Novack L., Thachil J., et al. LMWH in the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction in women without thrombophilia. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost. 2016; 116: 868-78.

194. Chiswick C., Reynolds R.M., Denison F., et al. Effect of metformin on maternal and fetal outcomes in obese pregnant women (EMPOWaR): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 778-86.

195. Kalafat E., Sukur Y.E., Abdi A., Thilaganathan B., et al. Metformin for the prevention of hypertensive disorders of pregnancy in women with gestational diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2018. Vol. 52, N 6. P. 706-14. doi: 10.1002/uog.19084.

196. Rumbold A., Ota E., Nagata C., Shahrook S., et al. Vitamin C supplementation in pregnancy. Cochrane database Syst Rev. 2015; 9: CD004072.

197. Rumbold A., Ota E., Hori H., Miyazaki C., et al. Vitamin E supplementation in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 9: CD004069. doi: 10.1002/14651858.CD004069.pub3.

198. Wen S.W., White R.R., Rybak N., et al. Effect of high dose folic acid supplementation in pregnancy on pre-eclampsia (FACT): double blind, phase III, randomised controlled, international, multicentre trial. BMJ. 2018; 362: k3478.

199. Bergeron T.S., Roberge S., Carpentier C., Sibai B., et al. Prevention of preeclampsia with aspirin in multiple gestations: a systematic review and meta-analysis. Am J Perinatol. 2016; 33: 605-10.

200. Say L., Chou D., Gemmill A., et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob Health. 2014; 2: e323-33.

201. Moller A.-B., Petzold M., Chou D., Say L. Early antenatal care visit: a systematic analysis of regional and global levels and trends of coverage from 1990 to 2013. Lancet Glob Health. 2017; 5: e977-83.

202. Phillips E., Stoltzfus R.J., Michaud L., Pierre G.L.F., et al. Do mobile clinics provide high-quality antenatal care? A comparison of care delivery, knowledge outcomes and perception of quality of care between fixed and mobile clinics in central Haiti. BMC Pregnancy Childb. 2017; 17: 361.

203. Ortved D., Hawkins T.L.-A., Johnson J.-A., Hyett J., et al. The cost-effectiveness of first trimester screening and early preventative use of aspirin in women at high risk of early onset pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019; 53 (2): 239-44. doi: 10.1002/uog.19076.

204. McLaren Z.M., Sharp A., Hessburg J.P., et al. Cost effectiveness of medical devices to diagnose pre-eclampsia in low-resource settings. Dev Eng. 2017; 2: 99-106.

205. Pourat N., Martinez A.E., Jones, J.M., Gregory K.D., et al. Costs of Gestational Hypertensive Disorders in California: Hypertension, Preeclampsia, and Eclampsia. Los Angeles, CA: UCLA Center for Health Policy Research, 2013.

206. Fox A., McHugh S., Browne J., Kenny L.C., et al. Estimating the cost of preeclampsia in the healthcare system: cross-sectional study using data from SCOPE study (screening for pregnancy end points). Hypertension. 2017; 70: 1243-9.

207. Phibbs C.S., Schmitt S.K., Cooper M., Gould J.B., et al. Birth hospitalization costs and days of care for mothers and neonates in California, 2009-2011. J Pediatr. 2018 Oct 5. pii: S0022-3476(18)31215-0.

208. Stevens W., Shih T., Incerti D., et al. Short-term costs of preeclampsia to the United States health care system. Am J Obstet Gynecol. 2017; 217: 237-48.e16.

209. Shmueli A., Meiri H., Gonen R. Economic assessment of screening for pre-eclampsia. Prenat Diagn. 2012; 32: 29-38.

210. Werner E.F., Hauspurg A.K., Rouse D.J. A cost-benefit analysis of low-dose aspirin prophylaxis for the prevention of preeclampsia in the United States. Obstet Gynecol. 2015; 126: 1242-50.

211. Helou A., Walker S., Stewart K., George J. Management of pregnancies complicated by hypertensive disorders of pregnancy: could we do better? Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2017; 57: 253-9.

212. Petersen T.G., Liew Z., Andersen A.N., Andersen G.L., et al. Use of paracetamol, ibuprofen or aspirin in pregnancy and risk of cerebral palsy in the child. Int J Epidemiol. 2018; 47: 121-30.

213. Meertens L.J.E., Scheepers H.C.J., Willemse J.P.M.M., Spaanderman M.E.A., et al. Should women be advised to use calcium supplements during pregnancy? A decision analysis. Matern Child Nutr. 2018; 14 (1). doi: 10.1111/mcn.12479. Epub 2017 Jun 18.