Дисплазия шейки матки. Роль цитокинотерапии в повышении эффективности лечения

Резюме

В данной работе проведено исследование нового препарата, перспективного для лечения ВПЧ-ассоциированых патологий шейки матки, вызванных высокоонкогенными типами ВПЧ.

Материал и методы. Под наблюдением находились 160 женщин с выявленными высокоонкогенными типами ВПЧ по результатам ПЦР в реальном времени. Всем женщинам проведено комплексное обследование. Пациентки были разделены на 2 подгруппы: основную (n=36), где применялось комбинированное лечение с использованием нового препарата и радиоволновой деструкции, и контрольную (n=24), где проводилась только локальная монодеструкция очагов LSIL после курса этиотропного лечения.

Результаты и обсуждение. Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность комбинированного лечения с применением нового препарата была выше в основной подгруппе. Клинические проявления воспалительного процесса шейки матки наблюдалась только при рецидиве CIN. Кроме того, при комбинированной терапии отмечалась более высокая частота элиминации ВПЧ через 6 мес после начала терапии и более быстрая эпителизация шейки матки после деструктивного лечения.

Заключение. Результаты анализа данных демонстрируют эффективность нового препарата и позволяют рекомендовать препарат к включению в комплексную терапию у пациенток с высокоонкогенными типами ВПЧ и LSIL.

Ключевые слова:дисплазия шейки матки, высокоонкогенные типы ВПЧ, лечение, CIN, LSIL, цитокинотерапия

Для цитирования: Межевитинова Е.А., Донников А.Е., Прилепская В.Н. Дисплазия шейки матки. Роль цитокинотерапии в повышении эффективности лечения // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 66-71. doi: 10.24411/2303-9698-2019-14005

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из самых распространенных и социально значимых, относящихся к инфекциям, передаваемым половым путем. В настоящее время проблема диагностики и лечения заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ), остается актуальной в связи с ростом заболеваемости, значительной контагиозностью и высоким онкогенным потенциалом данного возбудителя. По данным Всемирной организации здравоохранния, ежегодно в мире диагностируется около 2,5-3 млн случаев ПВИ. Более 600 млн человек на планете инфицированы ВПЧ [1]. Этот вирус относится к ДНК-содержащим вирусам. В отличие от других, он не растет в культуре клеток, способен персистировать в эпителии нижних отделов половых путей длительное время [2]. К группе риска инфицирования ВПЧ можно отнести практически всех людей, живущих половой жизнью, более чем у 3/4 сексуально активных женщин ВПЧ диагностируют хотя бы 1 раз. Уже через 2 года после сексуального дебюта до 82% женщин считаются инфицированными ВПЧ, и даже при наличии одного партнера 20% женщин заражены ВПЧ.. В Российской Федерации ПВИ выявляется у 15-34% женщин в общей популяции и у 44,9% пациенток, обследованных на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП). Пик инфицирования ВПЧ приходится на молодой возраст (16-25 лет) - чаще всего ВПЧ выявляется у подростков и молодых женщин, которые представляют наиболее сексуально активную часть населению. Известно более 200 типов ВПЧ, 70 из которых могут вызывать различные заболевания кожи и слизистых оболочек у человека. ВПЧ низкой степени онкогенного риска (ВПЧ 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и др.) ассоциируются с развитием экзофитных кондилом. ВПЧ высокой степени онкогенного риска (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 46, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82 и др.) обнаруживают в 50-80% образцов умеренной и тяжелой дисплазии плоского эпителия шейки матки и в 99,7% - при плоскоклеточном раке шейки матки [1]. Дисплазия шейки матки - это предраковый процесс. Истинным предраковым состоянием являются неопластические изменения эпителия. Причиной развития неопластических процессов является ВПЧ.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия - морфологическое понятие. Многообразные клинические проявления ПВИ способны либо рецидивировать, либо спонтанно претерпевать обратное развитие [2]. У большинства женщин, инфицированных ВПЧ высокого онкогенного риска, серьезные осложнения развиваются крайне редко [3]. Следовательно, должны существовать дополнительные факторы, предрасполагающие к ВПЧ ассоциированной дисплазии шейки матки. К некоторым из них относятся раннее начало половой жизни, наличие более 3 половых партнеров, курение, применение оральных контрацептивов, наличие родов в анамнезе, особенности генома женщины, инфицированной ВПЧ, а также коинфекция другими возбудителями заболеваний половых путей [хламидии, ВПГ, цитомегаловирус (ЦМВ) и др.].

Известно, что бактериальные генитальные инфекции, при которых бактерии продуцируют нитрозамины, приводят к активации канцерогенных ВПЧ. Доказан синергизм вирусов в инициации неопластических изменений в эпителии шейки матки: ВПГ может изменять рост клеток, что способствует получению стабильной, способной к неограниченному размножению ("бессмертной") клеточной линии иммортализованных ВПЧ 16/18, при инфицировании эпителия шейки матки которыми происходит трансактивация экспрессии генов Е6 и Е7, что является одним из этапов онкогенеза. ЦМВ также способен усиливать трансформацию клеток, инфицированных ВПЧ [4]. Нарушение микробиоценоза влагалища способствует нарушению локального иммунитета слизистых оболочек, являющихся механическим и функциональным барьером, в котором можно выделить гуморальные (лизоцим, иммуноглобулины, интерлейкины, интерфероны) и клеточные (Т- и В-лимфоциты, макрофаги, клетки Лангерганса) компоненты.

Многочисленные исследования, проведенные у пациентов с ПВИ, фиксируют достоверные изменения в микробиоценозе влагалища и в иммунной системе на системном и локальном уровнях, что заставляет искать возможные консервативные средства, ускоряющие регресс имеющейся патологии [5-7]. ВПЧ инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия. Инфицирование эпидермиса происходит через микроповреждения (механические, бактериальные и др.), глубина которых достигает базального слоя. Для развития инфекционного процесса достаточно единичных вирусных частиц. Репликация вируса происходит только в клетках базального слоя, а в клетках других слоев эпидермиса вирусные частицы лишь персистируют [8]. Таким образом, клетки базального слоя являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии дифференцировки с персистирующим и репликативно неактивным вирусом.

Необходимость нормализации микробиоценоза влагалища не вызывает сомнений [9]. Данные же клинических испытаний различных иммуномодулирующих средств противоречивы [5, 10]. Имеющиеся в литературе данные не позволяют однозначно судить о возможности использования этих средств при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях. С одной стороны, известно, что для ВПЧ характерен бедный ферментный набор в сравнении с герпесвирусными инфекциями или ВИЧ, не располагает собственными полимеразами, киназами или протеазами, которые могли бы служить мишенями для противовирусных препаратов. С другой стороны, описаны данные, что при ПВИ и интраэпителиальных цервикальных неоплазиях развивается дисфункция как Т-системы (уменьшение количества и снижение активности Т-лимфоцитов, Т-супрессоров), так и В-системы (снижение функциональной активности В-лимфоцитов, содержания Т-хелперов и концентрации иммуноглобулинов) иммунитета, наблюдается дефект системы интерферонов, происходит изменение баланса про- и противовоспалительных цитокинов. У пациенток с LSIL и HSIL обнаружено 5-кратное повышение концентрации интерлейкинов (ИЛ) 1а и 1b на фоне низкого уровня ИЛ-8 и фактора некроза опухоли а (ФНОа) [8].

Иммуномодулирующие препараты используются в отечественной практике как в виде монотерапии, так и в сочетании с деструктивными методами. Иммуномодулирующую терапию проводят под контролем иммунограммы. Применяют интерфероны и их индукторы, синтетические иммуномодуляторы, иммуноглобулины. Патогенетически обоснованным является применение иммуномодуляторов с противовирусным и антипролиферативным действием. Иммуномодуляторы применяются за 10 дней до деструкции патологического очага. Второй курс лечения проводится по показаниям после деструкции экзофитных кондилом или атипически измененного эпителия.

Кроме того, в последние годы большое внимание уделяется использованию цитокинов в качестве лекарственных средств, которые могли бы повысить локальный иммунитет и снизить активность вируса [11].

По своей сути цитокины являются медиаторами межклеточных взаимодействий, т.е. теми молекулами, при помощи которых клетки иммунной системы и других систем организма "общаются" друг с другом. Биологическая роль этих регуляторных пептидов неоспорима при развитии широкого круга патофизиологических процессов: в частности, процессы повреждения и воспаления тканей, с одной стороны, и процессы репарации и регенерации, с другой, регулируются цитокинами [10, 12].

Цитокины обладают такими свойствами, как плейотропность, каскадность, синергизм и антагонизм, что в каждом конкретном случае приводит к уникальности регуляции межклеточных взаимодействий при развитии того или иного процесса. Таким образом, сильной стороной применения цитокинотерапии является физиологичность и в то же время своеобразность действия цитокинов на патогенез различных заболеваний. Ярким примером может служить иммуномодулирующее действие данных пептидов: в случае недостаточности механизмов активации клеток, которая может быть обусловлена дисбалансом выработки цитокинов, применение цитокинов как терапевтического средства приводит к усилению функциональной активности клеток иммунной системы, и, наоборот, при гиперактивности этих клеток дополнительная доза цитокинов вызывает нормализацию их деятельности.

Таким образом, сформированное в последние годы представление о цитокинах как о единой системе регуляции клеточных функций органов и тканей играет важную роль во многих физиологических и патологических процессах в организме, в том числе и регенерации тканей.

Сейчас достоверно известно, что классические иммунопептиды наряду с внутрисистемной регуляцией иммунных процессов контролируют рост, дифференцировку и функциональную активность клеток различной тканевой принадлежности.

Так, в первые 1-2 нед после инфицирования, когда развивается процесс воспаления, важную роль играют цитокины из группы провоспалительных. К данным иммунопептидам относятся ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-8, недостаточная выработка которых может способствовать переходу процесса в вялотекущий за счет низкой активности клеток фагоцитарного ряда. Естественно, что такое действие обосновывает применение цитокинов при широком круге заболеваний.

Интерес представляет отечественный препарат суперлимф, разработанный на кафедре иммунологии Российского государственного медицинского университета более 15 лет назад. В ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России есть опыт применения этого препарата.

Суперлимф - иммуномодулятор с противовирусным и противомикробным действием. Препарат стимулирует функциональную активность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (ИЛ-1, ФНО), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления, увеличивает активность естественных "киллеров", обладает антиоксидантной активностью, снижает выраженность развития воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов. В настоящее время продемонстрировано прямое антибактериальное действие препарата, а также опосредованное - через активацию выхода лизосомальных ферментов лейкоцитов, в частности катепсинов.

Принимая во внимание широкий спектр терапевтических эффектов данного препарата (иммуномодулирующее, противомикробное, противовирусное, репаративное, противовоспалительное, мембрано- и гепатопротекторное, антиоксидантное, антибактериальное, нормализующее метаболические процессы действия), он представляется перспективным для лечения ВПЧ-ассоциированых патологий шейки матки, вызванных высокоонкогенными типами ВПЧ [13, 14].

Материал и методы

Под наблюдением находились 160 женщин с выявленными высокоонкогенными типами ВПЧ по результатам ПЦР в реальном времени.

Всем женщинам проведено комплексное обследование, включающее изучение анамнеза, общий и гинекологический осмотр, расширенную кольпоскопию, бактериоскопию вагинальных мазков, окрашенных по Граму. Проводилось количественное определение состава микрофлоры влагалища методом полимеразной цепной реакция (ПЦР) (Фемофлор 16). Метод ПЦР также применялся для выявления возбудителей некоторых урогенитальных инфекций, таких как Chlamidia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoea (качественное определение). При выявлении вышеперечисленных микроорганизмов пациенткам назначалось соответствующее лечение. Для проведения ПЦР-диагностики на наличие ВПЧ использовались сертифицированные тест-системы.

С целью оценки локального воспаления нижних отделов женского репродуктивного тракта пациенткам проводилось определение профиля экспрессии мРНК генов в соскобе эпителия стенки влагалища и цервикального канала и оценивалась экспрессия наиболее информативных маркеров воспалительного процесса (ФНО, ИЛ-18, ИЛ-1b, ИЛ-10, TLR4, GATA3, CD68), врожденного иммунитета методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени с помощью набора реагентов "ИммуноКвантэкс C/V" (ООО "ДНК-Технология", Россия). Заключение о наличии или отсутствии воспалительной реакции делали по величине индекса воспаления (ИВ). Полученный транскрипционный профиль сравнивался с транскрипционным профилем, характерным для локального воспаления с помощью программного обеспечения детектирующего амплификатора ДТ-96. Мерой сходства исследуемого профиля с профилем, характерным для воспалительной реакции, является ИВ, измеряемый в процентах. При ИВ >60% делали заключение о наличии признаков локального воспаления.

Кольпоскопическое исследование было выполнено при помощи кольпоскопа Leisegang при 7-15-30-кратном увеличении. В ходе проведения расширенной кольпоскопии слизистую шейки матки исследовали как без обработки (простая кольпоскопия), так и с последующим нанесением 3% раствора уксусной кислоты и раствора Люголя (расширенная кольпоскопия). При оценке кольпоскопической картины была использована единая Международная классификация кольпоскопических терминов, одобренная в Рио-де-Жанейро в 2011 г. Оценивались удовлетворительность кольпоскопической картины, тип зоны трансформации, наличие или отсутствие ацетобелого эпителия, его выраженность (тонкий или плотный), быстрота его появления (медленно или быстро), наличие мозаики (нежная или грубая) и пунктации (нежная или грубая) в различных сочетаниях друг с другом, йоднегативной зоны и признаков очагового и диффузного цервицита.

Всем женщинам с наличием ВПЧ высокого риска была проведена жидкостная цитология. Забор материала для проведения жидкостной цитологии производился стерильной щеткой - эндобрашем типа цитобраш с обязательным захватом стыка цилиндрического и плоского эпителиев.

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета статистических программ SPSS Statistics 22 (США) и Statistica 13, а также электронных таблиц Microsoft Excel. Для качественных данных определяли риски (%). Для сравнения качественных данных в 2 группах и более и установления значимых различий между ними использовали тест χ2. Для оценки различий в группах применяли методы непараметрической статистики: тест Манна-Уитни для сравнения данных в 2 группах.

Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности p<0,05. Для уменьшения ошибки выборки использовались строгие критерии отбора пациентов, а оценка воздействующего фактора и исхода была едина для всех пациентов. Для сравнения бинарных данных мерой сравнения явилось отношение шансов (ОШ) с использованием метода логистической регрессии с построением ROC-кривой для контроля множественных конфаундеров.

Все женщины, включенные в исследование, были в репродуктивном возрасте, который составил 30,1±6,4 года в среднем. 83 (51,9%) были в возрасте 20-29 лет, имели женский тип телосложения, правильно развитые вторичные половые признаки. Нормальную массу тела [(ИМТ), 18,524,99] имели 134 (88,8%) пациентки. Дефицит массы тела (ИМТ<18,5) отмечался у 15 (9,4%) женщин. Ожирением (ИМТ>30) страдали 11 (6,9%) женщин.

У большинства женщин - 133 (83,1%) - менструальный цикл имел регулярный характер, у 27 (16,9%) пациенток менструации были нерегулярными. Средний возраст начала половой жизни составил 17,9±0,1 года. Только каждая третья пациентка имела постоянного полового партнера, у каждой четвертой отмечена полигамность половых отношений (5 партнеров и более).

Особый интерес представляло изучение гинекологического анамнеза. Установлено, что цервициты в анамнезе отмечали 128 (80%) женщин, у 9 (5,6%) пациенток имел место острый эндометрит, у 48 (30%) - воспалительный процесс придатков матки и у 139 (86,9%) - вульвовагинит. При всех эпизодах воспалительных заболеваний ранее проводилось соответствующее лечение. Определение ИППП методом ПЦР и бактериоскопии позволило установить многофакторные причины воспалительных изменений на шейке матки. Бактериальный вагиноз был выявлен у 92 (57,5%), Mycoplasma hominis - у 41 (25,6%), а Ureaplasma urealyticum - у 47 (29,4%), вирус герпеса - у 26 (16,3%) пациенток, условно-патогенная флора в высоких концентрациях определялась у 69 (43,1%) женщин. Грибы рода Candida выявлены у каждой третьей [49 (30,6%) пациенток], хламидии -у 17 (10,6%), трихомонады - у 4 (2,5%) пациенток. У 59 (36,9%) женщин выявлены смешанные инфекции. После верификации инфекции проводилась специфическая терапия основного инфекционного заболевания. Этиотропная терапия базировалась на европейских рекомендациях по лечению ИППП. Использовались антибактериальные препараты при ИППП и неспецифическом вагините, при кандидозе - противогрибковые, при бактериальном вагинозе - коррекция микробиоценоза по общим терапевтическим схемам.

По результатам жидкостной цитологии из 160 женщин, находившихся под наблюдением, хронический цервицит, NILM выявлен у 70 (43,7%) пациенток, у 20 (12,5%) - ASCUS, у 60 (37,5%) - LSIL и у 10 (6,3%) - HSIL.

После получения результатов цитологического обследования была сформирована группа с результатами цитологии LSIL, состоящая из 60 женщин. Пациентки были подразделены на 2 подгруппы: основную (n=36), где применялось комбинированное лечение с использованием препарата суперлимф и радиоволновой деструкции, и контрольную (n=24), где проводилась только локальная монодеструкция очагов LSIL после курса этиотропного лечения.

Статистически значимых различий по основным параметрам анамнеза между группами выявлено не было (р=0,217).

Радиоволновая деструкция проводилась, как правило, сразу после менструации - на 5-10-й день менструального цикла. После проведения противовоспалительного лечения в основной подгруппе препарат суперлимф назначали по 1 свече (25 ЕД) 1 раз в сутки на ночь ректально на протяжении 10 дней до деструкции очагов, а затем еще 1 курс после деструкции.

Результаты и обсуждение

На протяжении всего исследования женщины использовали барьерные методы контрацепции и вели дневник, в котором отмечали побочные эффекты терапии, их выраженность и продолжительность. Для оценки эффективности лечения через 6 мес проводилось контрольное обследование (тест на ВПЧ, жидкостная цитология, оценка маркеров воспаления).

Критериями эффективности применения препарата являлись:

■ достижение отрицательного результата теста на ВПЧ высокого онкогенного риска;

■ отсутствие рецидива у женщин по данным теста на ВПЧ, кольпоскопии, цитологии.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что эффективность комбинированного лечения с применением препарата суперлимф была выше в основной подгруппе: на терапию ответила 31 (86,1%) пациентка, в то время как в контрольной подгруппе (монодеструкция очагов LSIL) -15 (62,5%). Важно, что рецидивирование ПВИ к 6-му месяцу наблюдения выявлено у 2 (5,6%) и 6 (25%) женщин основной и контрольной подгрупп соответственно. Локальное воспаление оценивали как положительное при индексе воспаления >60%; так, в динамике наблюдения через 6 мес данный показатель снизился на 83,3 и 54,2% в основной и контрольной подгруппах соответственно (p<0,05).

Клинические проявления воспалительного процесса шейки матки наблюдалась только при рецидиве CIN. Кроме того, при комбинированной терапии отмечалась более высокая частота элиминации ВПЧ через 6 мес (66,7 и 41,7% в основной и контрольной группах соответственно) и более быстрая эпителизация шейки матки после деструктивного лечения (29±0,3 и 56±0,8 соответственно по группам). Более низкую эффективность терапии у пациенток контрольной группы можно объяснить тем, что локальная деструкция очагов субклинического проявления ПВИ на фоне хронического цервицита позволяет воздействовать только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация инфекции, при этом в окружающих тканях остаются резервуары ВПЧ или других возбудителей в латентном состоянии. Именно они могут являться основой для дальнейшего рецидива цервицита и персистенции инфекции. Адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.

Побочных эффектов и аллергических реакций при использовании препарата суперлимф не наблюдалось.

Заключение

Таким образом, ректальное применение препарата суперлимф в дозе 25 ЕД по указанной выше схеме безопасно. Эффективность лечения по двум основным критериям (отсутствие рецидива ВПЧ-ассоциированных изменений шейки матки и отрицательный результат ВПЧ-теста) достаточно высока. Это позволяет сделать вывод, что комбинированная терапия диспластических процессов легкой степени на фоне высокоонкогенных ВПЧ с применением препарата суперлимф является наиболее целесообразной.

Таким образом, результаты анализа данных демонстрируют эффективность препарата суперлимф и при включении его в комплексную терапию у пациенток с высокоонкогенными типами ВПЧ и LSIL (по результатам цитологического обследования) позволяют рекомендовать препарат к применению при данной патологии

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Литература

1. Профилактика рака шейки матки : руководство / под ред. В.Н. При-лепской. М. : Медпресс-информ, 2006.

2. Snoeck R. Papillomavirus and treatment // Antiviral Res. 2006. Vol. 71. P. 181.

3. Wright T.C. Jr., Massad L.S., Dunton C.J. et al. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 197. P. 346-355.

4. Spitzer M. Screening and management of women and girls with human papillomavirus infection // Gynecol. Oncol. 2007. Vol. 107, N 2. Suppl. 1. P. 14-19.

5. Манухин И.Б., Минкина Г.Н., Левченко Г.М., Гурин В.Е. Патогенетическое обоснование комплексного лечения папилломавирусной инфекции шейки матки // Журн. акуш. и жен. бол. 1998. Спец. вып. С. 53.

6. Сухих Г.Т., Матвеева Н.К., Аполихина И.А. и др. Показатели иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий // Акуш. и гин. 2002. № 2. С. 20-25.

7. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva : WHO, 2006.

8. Visser J., Nijman H.W., Hoogenboom B.N. et al. Frequencies and role of regulatory T cells in patients with (pre)malignant cervical neoplasia // Clin. Exp. Immunol. 2007. Vol. 150. P. 199-209.

9. Behbahani H., Walther-Jallow L., Klareskog E. et al. Proinflammatory and type 1 cytokine expression in cervical mucosa during HIV-1 and human papillomavirus infection // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2007. Vol. 45. P. 9-19.

10. Роговская С.И., Жданов А.В., Логинова Л.С., Файзуллин Л.З. и др. Состояние системы интерферонов у женщин с папилломавирусной инфекцией гениталий при использовании иммуномодулирующей терапии // Бюл. экспер. биол. 2002. Т. 131, № 11. С. 538-542.

11. Kanodia S., Da Silva D.M., Kast W.M. Recent advances in strategies for immunotherapy of human papillomavirus-induced lesions // Int. J. Cancer. 2008. Vol. 122. P. 247-259.

12. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Слюсарь Н.Н. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. № 5. С. 54-58.

13. Кореева В.Н., Доброхотова Ю.Э. Применение локальной цитокинотерапии в акушерско-гинекологической практике // Рос. вестн. акуш.-гин. 2014. № 5. С. 99-104.

14. Seresini S., Origoni M., Lillo F. et al. IFN-gamma produced by human papilloma virus-18 E6-specific CD4+ T cells predicts the clinical outcome after surgery in patients with high-grade cervical lesions // J. Immunol. 2007. Vol. 179. P. 7176-7183.

References

1. Cervical cancer prevention: a guide. Ed. by V.N. Prilepskaya. Moscow: Medpress-inform? 2006. (in Russian)

2. Snoeck R. Papillomavirus and treatment. Antiviral Res. 2006; 71: 181.

3. Wright T.C. Jr., Massad L.S., Dunton C.J., et al. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol. 2007; 197: 346-55.

4. Spitzer M. Screening and management of women and girls with human papillomavirus infection. Gynecol Oncol. 2007; 107 (2, Suppl. 1): 14-9.

5. Manukhin I.B., Minkina G.N., Levchenko G.M., Gurin V.E. Pathogenetic rationale for the complex treatment of cervical papillomavirus infection. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases.1998; Special Issue: 53. (in Russian)

6. Sukhikh G.T., Matveeva N.K., Apolikhina I.A., et al. Immunity indices in patients with genital papillomavirus infection. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2002; 2: 20-5. (in Russian)

7. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO, 2006.

8. Visser J., Nijman H.W., Hoogenboom B.N., et al. Frequencies and role of regulatory T cells in patients with (pre)malignant cervical neoplasia. Clin Exp Immunol. 2007; 150: 199-209.

9. Behbahani H., Walther-Jallow L., Klareskog E., et al. Proinflamatory and type 1 cytokine expression in cervical mucosa during HIV-1 andhuman papillomavirus infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007; 45: 9-19.

10. Rogovskaya S.I., Zhdanov A.V., Loginova L.S., Fayzullin L.Z. et al. The state of the interferon system in women with papillomavirus infection of the genitals using immunomodulating therapy. Byulleten' eksperimental'noy biologii [Bulletin of Experimental Biology]. 2002; 131 (11): 538-42. (in Russian)

11. Kanodia S., Da Silva D.M., Kast W.M. Recent advances in strategies for immunotherapy of human papillomavirus-induced lesions. Int J Cancer. 2008; 122: 247-59.

12. Dubensky V.V., Kuznetsov V.P., Belyaev D.L., Slyusar N.N. The effectiveness of immunocorrection with cytokines in the treatment of papillomavirus infection. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobi-ologii [Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology]. 2001; 5: 54-8. (in Russian)

13. Koreeva N.V., Dobrokhotova Yu.E. Use of local cytokine therapy in obstetric/gynecologic practice. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist]. 2013; 5: 99-104. (in Russian)

14. Seresini S., Origoni M., Lillo F., et al. IFN-gamma produced by human papilloma virus-18 E6-specific CD4+ T cells predicts the clinical outcome after surgery in patients with high-grade cervical lesions. J Immunol. 2007; 179: 7176-83.