Взаимосвязь показателей пренатального скрининга I триместра с риском осложнений беременности

Резюме

Цель - оценка взаимосвязи биохимических и ультразвуковых показателей комплекса пренатальной диагностики (КПД) I триместра и неинвазивного пренатального скрининга (НИПС) с риском осложнений беременности из группы больших акушерских синдромов.

Материал и методы. Ретроспективное когортное исследование включало данные скрининга в I триместре беременности 391 женщин с 2017 по 2019 г. Основную группу (n=279) составили пациентки, имеющие осложнения беременности. В контрольную группу вошли женщины с благоприятным исходом беременности (n=112). Проведен анализ следующих показателей: уровни PAPP-A и β-hCG, толщина воротникового пространства (ТВП) и уровень фетальной фракции (ФФ) в сроки беременности 11-13 (+6) нед; НИПС был проведен 64 пациенткам основной группы и 56 пациенткам контрольной группы в сроке беременности 12-14 нед; помимо этого, проведен анализ данных акушерского анамнеза и антропометрических показателей пациенток.

Результаты. Выявлены существенные различия по данным акушерского анамнеза и антропометрическим параметрам; среди биохимических показателей достоверные различия установлены по среднему уровню РАРР-А, МоМ между основной и контрольной группами (р<0,01), высока вероятность неблагоприятного исхода при РАРР-А <0,3 МоМ; значение РАРР-А >1,5 МоМ является благоприятным прогностическим признаком. Величина ТВП достоверно значима при сравнении контрольной группы и 1D подгруппы (пациентки с антенатальной гибелью плода) (р<0,05). Уровень ФФ в основной группе снижен по сравнению с контрольной группой (р=0,04).

Заключение. Среди исследуемых показателей наибольшее значение имеет уровень РАРР-А. Увеличение ТВП в отсутствие хромосомных аномалий (ХА) у плода сопряжено с риском антенатальной гибели плода даже при неосложненном течении беременности. При проведении НИПС более низкий уровень ФФ определяется у пациенток с последующим осложненным течением гестации, однако данный параметр требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова:пренатальный скрининг, преэклампсия, большие акушерские синдромы, комбинированный скрининг I триместра, неинвазивный пренатальный тест, фетальная фракция

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Баранов И.И., Вшивцев К.С., Аребьев Э.В., Баязитова Н.Н. Взаимосвязь показателей пренатального скрининга I триместра с риском осложнений беременности // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 1. С. 38-46. doi: 10.24411/2303-9698-2020-11005

Скрининг в I триместре беременности, выполняемый между 11 (+0) и 13 (+6) нед беременности, - это признанное международное исследование для прогнозирования риска основных хромосомных анеуплоидий у плода. Весьма заманчивой представляется идея при проведении комплекса пренатальной диагностики оценивать не только риск анеуплоидий, но и риск таких грозных осложнений беременности, как преэклампсия (ПЭ), задержка внутриутробного роста плода (ЗВУР), преждевременные роды (ПР), антенатальная гибель плода (АГП) [1, 2]. Перечисленные плаценто-ассоциированные осложнения беременности встречаются намного чаще, чем хромосомные аномалии (ХА) и врожденные пороки развития (ВПР) у плода. С точки зрения экономической эффективности при этом желательно использовать те же самые маркеры, так как внедрение дополнительных лабораторных показателей приведет к увеличению финансовых затрат. Проводить скрининг на развитие осложнений беременности параллельно со скринингом на ХА плода удобно также с организационных позиций [2].

Комбинированный пренатальный скрининг состоит из специфического математического алгоритма определения

риска наиболее известных анеуплоидий, который включает оценку ультразвуковых показателей (в том числе измерение толщины воротникового пространства - ТВП), характеристику акушерского анамнеза (количество беременностей, родов, абортов и выкидышей), а также биохимических переменных: ассоциированный с беременностью белок плазмы А (PAPP-A), β-субъединица хорионического гонадотропина человека (β-hCG) [3, 4].

Корреляции данных показателей с возможными осложнениями беременности ранее уже были описаны в литературе. Многие исследователи единодушны в отношении повышенного риска неблагоприятных исходов беременности у пациенток с низким уровнем PAPP-A [5, 6]. Например, в исследовании M. Kaijomaa и др. (Финляндия) было показано, что у пациенток в I триместре беременности с уровнем PAPP-A <0,3 МоМ, была достоверная связь с осложнениями беременности. Низкий уровень PAPP-A и связанные с ним неблагоприятные исходы отражают сниженную функцию плаценты, которая обусловлена морфологическими изменениями в ней [7]. В исследовании с участием 4605 пациенток (у 333 из них развилась ПЭ в течение беременности), проведенном на иранской популяции, было показано, что у беременных женщин, у которых впоследствии развилась ПЭ, уровень РАРР-А был достоверно ниже, а β-ХГЧ, напротив, существенно выше [8]. Кроме того, по некоторым данным, уровень РАРР-А <10-го перцентиля повышает риск преждевременных родов [9]. Опровергая вышеуказанные данные, датские ученые Y.B. Hansen и соавт. показали, что ни ПЭ, ни сочетание ЗВУР и преэклампсии не связаны с низким уровнем РАРР-А, как сообщалось ранее [10].

Помимо биохимических, для расчета риска больших акушерских синдромов теоритически могут использоваться ультразвуковые показатели. Так A. Bilagi и соавт. (2015) показали повышение риска выкидыша при увеличении значений ТВП, опровергнув при этом гипотезу о корреляцию невынашивания беременности с биохимическими маркерами [11]. В исследовании российских авторов было показано, что ТВП >3 мм и отрицательный кровоток в венозном протоке, выявленные в сроке беременности 11-14 нед, отражают ранние гемодинамические нарушения у эмбриона, что может быть маркером не только пороков сердца у плода (как связанных, так и не связанных с ХА), но и тяжелой ПЭ [12].

Отдельного внимания заслуживает ранний скрининг на ПЭ, поскольку он уже внедряется в рутинную клиническую практику во многих странах и в части регионов России. Поскольку большинство исследователей на сегодняшний день сходятся во мнении, что ПЭ и ЗВУР - это состояния, имеющие общие патогенетические механизмы, предполагается, что проведение профилактики ПЭ также снижает риск ЗВУР [2]. На сегодняшний день существует несколько биомаркеров, которые были оценены как скрининговые тесты для прогнозирования ПЭ на ранних и поздних сроках беременности - растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1, плацентарный фактор роста (PIGF), фактор роста эндотелия сосудов и ультразвуковая допплерография маточных артерий (измерения пульсационного индекса - PI). Действительно, значения этих показателей коррелируют с риском возникновения ПЭ, но ни один из них не имеет доказательств экономической эффективности и целесообразности [13, 14].

В алгоритм скрининга на ПЭ, одобренный FMF, входят такие параметры, как РАРР, PIGF, измерение среднего артериального давления (САД), допплерометрия маточной артерии и ряд материнских характеристик [15]. Определение биомаркера PAPP-A является частью скрининга на ХА в I триместре беременности и может иметь дополнительное преимущество предсказания вероятности ПЭ без дополнительных затрат. Измерение САД и PI маточной артерии тоже не представляет особых сложностей. А вот обеспечение всех беременных анализом на уровень PIGF требует серьезных материальных вложений со стороны государства [16]. Существует и иной подход - оценка уровня риска ПЭ только по наличию факторов риска. К достоинствам этого метода можно отнести то, что он бесплатный, однако чувствительность и специфичность такой оценки достаточно низкие [15].

При анализе научной литературы мы отметили, что результаты комбинированного пренатального скрининга I триместра беременности в разных популяциях могут различаться, а число качественных исследований, посвященных взаимосвязи показателей комплекса пренатальной диагностики I триместра с риском осложнений беременности, проведенных на российской популяции, крайне ограничено.

Кроме того, на сегодняшний день в клиническую практику широко внедряется неинвазивный пренатальный скрининг (НИПС), основанный на выделении фетальной ДНК. Возможно, в перспективе он полностью или частично заменит существующий скрининг на хромосомную патологию плода [17]. Уровень фетальной фракции (ФФ), определяемый при проведении НИПС, ряд исследователей тоже рассматривает в качестве предиктора осложнений беременности. По данным этих авторов, низкая ФФ увеличивает риск и других неблагоприятных исходов беременности, таких как невынашивание беременности, АГП, ПР, ЗВУР [18, 19]. Другие авторы высказывают сомнения, что показатель ФФ, полученный при проведении НИПС, сможет заменить биохимические показатели стандартного пренатального скрининга в плане предикции осложненного течения гестации и опасаются, что отмена существующего биохимического скрининга может привести к отсутствию идентификации женщин, подверженных риску неблагоприятного исхода беременности [1, 2].

Цель исследования - оценка взаимосвязи биохимических и ультразвуковых показателей комплекса пренатальной диагностики (КПД) I триместра и НИПС с риском осложнений беременности из группы больших акушерских синдромов: ПЭ, ЗВУР, ПР, АГП.

Материал и методы

Проведено ретроспективное когортное исследование, в которое были включены данные рутинного скрининга в I триместре беременности 391 женщины с 2017 по 2019 г.

Основную группу (1-я группа) составили пациентки, имеющие осложнения беременности из группы больших акушерских синдромов (n=279). В контрольную группу (2-я группа) вошли женщины с благоприятным исходом беременности, завершившейся самопроизвольными или оперативными родами живым доношенным ребенком с нормальной массой тела (n=112).

Пациентки основной группы в соответствии с преобладающими проявлениями больших акушерских синдромов были разделены на 4 подгруппы:

1А (n=103) - пациентки с ПЭ тяжелой степени;

1B (n=67) - пациентки с фетоплацентарной недостаточностью, клинически верифицированной ЗВУР II-III степени (без ПЭ);

1C (n=69) - пациентки со спонтанными ПР в сроке гестации 22-34 нед;

1D (n=40) - пациентки, у которых не было признаков ЗВУР или ПЭ, однако произошла АГП после 22 нед беременности.

Все женщины проживали на территории России и имели славянскую национальность. Средний возраст пациенток основной группы был 30 (26-35) лет, контрольной группы - 30 (28-32) лет, различия статистически не значимы.

Проведен анализ следующих показателей: уровень PAPP-A (абс./МоМ), уровень β-hCG (абс./МоМ), величина ТВП (мм) в сроке беременности 11-13,6 нед; помимо этого, был проведен анализ данных акушерского анамнеза - количества и наличия в анамнезе беременностей, родов, абортов и выкидышей и антропометрических показателей пациенток.

Критерии включения: возраст пациенток 18-38 лет, своевременная постановка на учет в женскую консультацию, проведение КПД I триместра в декретированные сроки.

Критерии невключения: тяжелая соматическая патология, возраст младше 18 и старше 38 лет, инсулинозависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, выявление хромосомных аномалий и пороков развития у плода.

Критерии исключения: отсутствие сведений об исходе беременности.

Скрининг в I триместре проводили в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ от 01.11.2012 № 572н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "акушерство и гинекология" (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)". Срок беременности определялся с учетом первого дня последней менструации и проведенной ультразвуковой диагностики, куда входило определение копчикотеменного размера (КТР).

НИПС был проведен 64 пациенткам основной (1-й) группы и 56 пациенткам контрольной (2-й) группы в сроке беременности 12-14 нед.

Статистический анализ проводили с использованием программ Statistica Trial и EZR v. 3.2.2; значение p<0,05 считалось статистически значимым. Непрерывные переменные сравнивались с помощью критерия Манна-Уитни, категориальные переменные - с помощью критерия χ2. Если ряд показателей соответствует нормальному распределению, данные представлены в виде M (SD), где М - среднее значение, SD - среднеквадратическое отклонение. В рядах, где распределение не соответствует нормальному, непрерывные данные представлены в виде Me (Q1-Q3), где Me - медиана, Q1 и Q3 - интерквартильный размах.

Результаты и обсуждение

В табл. 1 описаны параметры репродуктивной функции пациенток исследуемых групп. В основной (1-й) группе было значительно больше, чем в контрольной (2-й), количество пациенток, имеющих аборт в анамнезе - 110 (39,4%) пациенток по сравнению с 27 (24,1%) [р<0,01, χ2 = 8,24, отношение шансов (ОШ) = 2,05, доверительный интервал (ДИ) 1,24-3,36]. Также в основной группе было больше среднее число абортов на 1 пациентку и среднее число случаев невынашивания беременности в анамнезе (р<0,01). Можно сделать вывод, что анамнез, отягощенный по наличию артифициальных и самопроизвольных абортов, повышает риск осложненного течения беременности.

В подгруппе 1А (пациентки с тяжелой ПЭ) по сравнению с контрольной группой чаще встречались первобеременные пациентки - 37 (35,9%) по сравнению с 26 (23,2%) (р=0,04, χ2=4,18, ОШ=1,85, ДИ 1,03-3,36) и, соответственно, реже повторнобеременные. То, что первая беременность - это фактор риска ПЭ известно, это отмечено и в клинических рекомендациях МЗ РФ [20]. Других значимых различий между группами не выявлено. В подгруппе 1B (пациентки, у которых была диагностирована ЗВУР II-III степени) было установлено большее среднее число артифициальных абортов и случаев невынашивания беременности в анамнезе, чем во 2-й группе: в подгруппе 1B эти показатели были соответственно 0,83 (1,37) и 0,22 (0,59), а во 2-й группе - 0,39 (0,85) и 0,14 (0,42) (р<0,01). Любопытно, что при этом общее количество пациенток с отягощенным анамнезом в этих группах оказалось сопоставимо. Наиболее значимые различия по сравнению с контрольной группой мы выявили у пациенток подгруппы 1C (пациентки со спонтанными ПР). В этой группе различия по всем показателям, приведенным в табл. 2, оказались статистически достоверными: 63 (91,3%) пациентки в этой группе были повторнобеременными, 60 (87%) - повторнородящие, 31 (44,9%) - многорожавшие (р<0,01). Это существенно превышает аналогичные параметры не только контрольной группы, но и других подгрупп основной группы. Доля пациенток, имеющих в анамнезе аборты и потери беременности, также в этой группе оказалась наибольшей (р<0,01). В подгруппе 1D (АГП) достоверных различий по сравнению со 2-й группой не выявлено.

Мы также проанализировали особенности менструальной функции и гинекологический анамнез обследованных пациенток. Нарушений менструальной функции не выявлено. Достоверных различий по частоте встречаемости гинекологической патологии не получено.

Таким образом, подробная оценка акушерского анамнеза помогает оценить как риск осложнений беременности в целом, так и вероятность отдельных патологических состояний.

В табл. 2 представлены антропометрические показатели обследованных женщин. В основной группе средний рост пациенток был ниже, чем в контрольной группе, - соответственно 163 (158-167) см и 167 (164-170) см (р<0,05). Аналогичная тенденция наблюдалась во всех подгруппах основной группы, кроме 1D. По средней массе тела заметных различий между пациентками обеих групп нет. Однако в подгруппе 1B этот показатель оказался самым низким - 56,5 (50,9-65) кг, были получены статистически достоверные различия по сравнению с контрольной группой, в которой средняя масса тела пациенток была 63,4 (58,1-74) кг (р<0,05). Самая высокая масса тела наблюдалась в подгруппе 1А - она составила 66 (56,9-74) кг. При этом в этой подгруппе достоверно выше оказался индекс массы тела (ИМТ) - 24,3 (21,2-28,2) кг/м2, в контрольной группе средний ИМТ - 23 (21-25,2) кг/м2 (р<0,05). Количество пациенток с ожирением в основной группе существенно опережало контрольную группу - 53 (19%) в 1-й группе и всего 8 (7,1%) во 2-й группе (р<0,01, χ2=8,52, ОШ=3,05, ДИ 1,34-6,64). Больше всего пациенток с ожирением наблюдалось в подгруппах 1А и 1С - по 25 (24,3%) и 18 (26,1%) соответственно. Пациенток с дефицитом массы тела было намного меньше - 19 (6,8%) в 1-й группе, 4 (3,6%) во 2-й группе (р>0,05). Больше всего пациенток с ИМТ <18 кг/м2 в I триместре было в подгруппе 1В - 7 (10,4%), но различия по сравнению со 2-й группой статистически не достоверны. Полученные результаты показывают, как важно разъяснять пациенткам, что на прегравидарном этапе необходимо стремиться к нормализации массы тела. Кроме того, можно утверждать, что избыток массы тела более опасен, чем ее дефицит.

В табл. 3 и на рис. 1 представлен анализ биохимических показателей, относящихся к КПД. Значимые различия получены только для уровней РАРР-А. В основной группе средний уровень РАРР-А (MoM) оказался существенно ниже, чем в контрольной, - 0,9 (0,64-1,22) МоМ по сравнению с 1,13 (0,79-1,6) МоМ (р<0,01). При анализе отдельных подгрупп аналогичная закономерность выявлена для подгрупп 1А и 1С. Мы также проанализировали долю пациенток с уровнем РАРР-А ниже или выше определенных пороговых значений.

По относительному количеству пациенток с уровнем РАРР-А <0,5 MoM достоверных различий между основной и контрольной группой не выявлено, но в подгруппе 1B таких пациенток оказалось больше всего - 14 (20,9%) человек, что существенно выше, чем в контрольной группе, - там их было только 9 (8%) (р<0,05, χ2=6,19, ОШ=3,02, ДИ 1,23-7,44). Более значимые различия выявлены, если пороговым значением считать уровень РАРР-А <0,3. В основной группе было 20 (7,2%) пациенток с уровнем РАРР-А <0,3, а в контрольной - только 1 (0,9%) (р<0,01, χ2=6,19, ОШ=8,57, ДИ 1,14-64,7). Достоверными оказались различия по сравнению с контролем в подгруппах 1B и 1D. Количество пациенток с уровнем РАРР-А >1,5 МоМ, напротив, самым высоким оказалось во 2-й группе - 31 (27,7%) по сравнению с 42 (15,1%) в 1-й группе (р<0,01, χ2=8,39, ОШ=0,46, ДИ 0,27-0,79). Статистически достоверные различия по данному параметру выявлены также с подгруппами 1А и 1C. Для показателя β-hCG достоверных различий не выявлено.

Полученные нами данные согласуются с результатами, полученными исследователями ранее [5-9, 15]. Но мы хотим подчеркнуть, что более низкий уровень РАРР-А отмечается не только при ПЭ - РАРР-А <0,3 МоМ может быть также предиктором ЗВУР без ПЭ и АГП. Высокий уровень РАРР-A ->1,5 МоМ - маркер благоприятного течения беременности. Оценка уровня β-hCG при прогнозировании акушерских осложнений не значима.

Основываясь на данных научной литературы [11, 12], мы сочли необходимым проанализировать величину ТВП у пациенток исследуемых групп. В 1-й группе среднее значение ТВП оказалось 1,83 (1,44-2,07) мм, во 2-й группе - 1,72 (1,4-1,99) мм, различия не значимы. Наиболее высоким значение ТВП оказалось в подгруппе 1D - 2,03 (1,6-2,1) мм, различия по сравнению со 2-й группой статистически достоверны (р<0,05). Иными словами, увеличение ТВП повышает риск гибели плода во время беременности даже при отсутствии у него ХА.

При анализе результатов НИПС нас интересовал уровень ФФ у пациенток исследуемых групп. Результаты представлены в табл. 4 и на рис. 2. Различия между основной и контрольной группой статистически достоверны (р<0,05). При делении основной группы на отдельные подгруппы достоверных различий определить не удалось, вероятно, из-за небольшого количества пациенток в каждой подгруппе.

На сегодняшний день убедительных данных о значении РАРР-A в прогнозировании осложнений беременности значительно больше, чем об уровне ФФ. В перспективе учет показателя ФФ может либо заменить, либо дополнить параметры, широко используемые на сегодняшний день. Поэтому, обсуждая вопрос внедрения НИПС в программы ведения беременности, нужно проводить дальнейшие исследования, направленные на поиск новых алгоритмов скрининга на риск акушерских осложнений.

Заключение

Данные акушерского анамнеза являются важнейшим компонентом оценки риска акушерских осложнений. Имеют большое значение антропометрические параметры пациенток - ожирение является фактором риска больших акушерских синдромов, особенно ПЭ и ПР. Среди показателей комплекса пренатальной диагностики I триместра для оценки риска акушерских осложнений наибольшее значение имеет уровень РАРР-A. Особенно значимым является снижение уровня РАРР-А <0,3 МоМ. Уровень РАРР-А >1,5 МоМ при этом можно считать благоприятным прогностическим показателем, достоверно снижающим уровень риска осложнений беременности в целом и конкретно ПЭ и ПР. Уровень p-hCG при оценке риска осложненного течения беременности существенного значения не имеет. Увеличение ТВП в отсутствие ХА у плода сопряжено с риском АГП даже при неосложненном течении беременности. При проведении НИПС более низкий уровень ФФ определяется у пациенток с последующим осложненным течением гестации, однако данный параметр требует дальнейшего изучения. В перспективе уровень ФФ может заменить либо дополнить другие показатели, использующиеся для оценки риска акушерских осложнений.

Литература

1. Poon L.C., Syngelaki A., Akolekar R., et al. Combined screening for preeclampsia and small for gestational age at 11-13 weeks // Fetal Diagn. Ther. 2013. Vol. 33. Р. 16-27.

2. Sonek J.D., Kagan K.O., Nicolaides K.H. Inverted Pyramid of Care // Clin. Lab. Med. 2016. Vol. 36 (2). Р. 305-317.

3. De Jong A., Idit M., Jan M.M. V. L. Prenatal screening: current practice, new developments, ethical challenges // Bioethics. 2015. Vol. 29.1. Р. 1-8.

4. Edwards L., Hui L. First and second trimester screening for fetal structural anomalies. Semin. Fetal Neonatal Med. 2018; 23 (2).

5. Morris R.K., Bilagi A., Devani P., Kilby M.D. Association of serum PAPP-A levels in first trimester with small for gestational age and adverse pregnancy outcomes: systematic review and meta-analysis // Prenat. Diagn. 2017. Vol. 37. Р. 253-265.

6. Patil M., Panchanadikar T.M., Wagh G. Variation of papp-a level in the first trimester of pregnancy and its clinical outcome // J. Obstet. Gynaecol. India. 2014. Vol. 64. Р. 116-119.

7. Kaijomaa M., Ulander V.M., Hamalainen E., Alfthan H., Markkanen H., Heinonen S., et al. The risk of adverse pregnancy outcome among pregnancies with extremely low maternal PAPP-A // Prenat Diagn. 2016. Vol. 36. Р. 1115-1120.

8. Roberge S., Villa P., Nicolaides K., et al. Early administration of low-dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and meta-analysis // Fetal Diagn Ther. 2012. Vol. 31. Р. 141-146.

9. Pummara P., Tongsong T., Wanapirak C., Sirichotiyakul S., Luewan S. Association of first-trimester pregnancy-associated plasma protein A levels and idiopathic preterm delivery: A population-based screening study // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2016; Vol. 55 (1). Р. 72-75.

10. Hansen Y., Myrhoj V., Jorgensen F., et al. First trimester PAPP-A2, PAPP-A and hCGp in small-for-gestational-age pregnancies // Clin Chem Lab Med. 2016. Vol. 54 (1). Р. 117-123.

11. Bilagi A., Burke D.L., Riley R.D., Mills I., Kilby M.D., Katie M.R. Association of maternal serum PAPP-A levels, nuchal translucency and crown-rump length in first trimester with adverse pregnancy outcomes: retrospective cohort study // Prenat Diagn. 2017. Vol. 37. Р. 705-711.

12. Цывьян П.Б., Ковалев В.В., Косовцова Н.В. Ультразвуковые маркеры генетической патологии и ранние гемодинамические изменения у эмбриона человека // Физиология человека. 2014. Vol. 40 (3). С. 120-124.

13. American College of Obstetricians and Gynecologists; Task Force on Hypertension in Pregnancy. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Hypertension in Pregnancy // Obstet. Gynecol. 2013; Vol. 122. Р. 1122-1131.

14. Birdir C., Droste L., Fox L., Frank M., Fryze J., Enekwe A., et al. Predictive value of sFlt-1, PlGF, sFlt-1/PlGF ratio and PAPP-A for late-onset preeclampsia and IUGR between 32 and 37 weeks of pregnancy. Pregnancy Hypertension. 2018. Vol. 12. Р. 124-128.

15. Пун Л.К., Шеннан А., Хайетт Дж.А., Капур А., Хадар Е., Дивакар Н. и др. Инициатива по преэклампсии Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO): практическое руководство по скринингу в I триместре и профилактике заболевания (адаптированная версия на русском языке под редакцией З.С. Ходжаевой, Е.Л. Яроцкой, И.И. Баранова) // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 4. С. 32-60.

16. O'Gorman N., Wright D., Poon L.C., Rolnik D.L., Syngelaki A., Wright A., et al. Accuracy of competing-risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 49. Р. 751-755.

17. Кудрявцева Е.В., Канивец И.В., Киевская Ю.К., Баранов И.И., Ковалев В.В., Коростелев С.А. Неинвазивный пренатальный тест в России: популяционное исследование // Акушерство и гинекология. 2019. № 12. С. 30-35.

18. Krishna I., Badell M., Loucks T.L., Lindsay M., Samuel A. Adverse perinatal outcomes are more frequent in pregnancies with a low fetal fraction result on noninvasive prenatal testing // Prenat Diagn. 2016. Vol. 36 (3). Р. 210-215.

19. Rolnik D.L., da Silva Costa F., Lee T.J., Schmid M., McLennan A.C. Assotiation between fetal fraction on cell-free DNA testing and first trimester markers for preeclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; Vol. 31(8): 12-27

20. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (Протокол) утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации от 07.06.2016 №15-4/10/2-3483. М., 2016. 72 с.