Возможности раннего прогнозирования перинатальных исходов в I триместре у пациенток с предлежанием плаценты, осложнившимся ее аномальной инвазией

Резюме

Цель - изучить диагностические возможности серологических биохимических маркеров в I триместре у пациенток с аномальной плацентацией для прогноза перинатальных исходов и оптимизации лечебной тактики.

Материал и методы. Ретроспективный анализ историй 48 пациенток с аномальной плацентацией: с предлежанием плаценты (ПП) без аномальной инвазии плаценты (АИП) - n=23; с АИП - n=25. Сравнивали паритет, количество (n) беременностей и кесаревых сечений в анамнезе, уровни плазменного протеина А (РАРР-А) и β-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в I триместре в multiples of the median (МоМ) (Ме, 25-75%), сроки и порядок родоразрешения, объем кровопотери при родоразрешении (мл), масса тела новорожденного (г), наличие синдрома задержки роста плода (СЗРП), оценку по шкале Апгар к 5-й минуте, потребность в интенсивной терапии/реанимации новорожденных.

Результаты. В группе пациенток с АИП частота повторных кесаревых сечений была выше, объем кровопотери при родоразрешении больше, чем при ПП без АИП (р<0,001). Отличия в уровнях РАРР-А и р-ХГЧ между группами были недостоверны. Положительная корреляция массы новорожденного с уровнем РАРР-А, β-ХГЧ, а также оценки по шкале Апгар к 5-й минуте с β-ХГЧ достигла уровня достоверности (ρ=0,346; 0,290; 0,397; р=0,019; 0,053; 0,017 соответственно).

Заключение. Ценность обнаруженной корреляции серологических маркеров в I триместре с перинатальным исходами у пациенток с ПП или АИП не имеет самостоятельного значения для оптимизации лечебной тактики и требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова:предлежание плаценты, аномально инвазивная плацента, РАРР-А, β-ХГЧ, перинатальные исходы

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Макухина Т.Б., Пенжоян Г.А., Лебеденко Е.С., Хорольский В.А., Солнцева А.В., Казанчи Ф.Б. Возможности раннего прогнозирования перинатальных исходов в I триместре у пациенток с предлежанием плаценты, осложнившимся ее аномальной инвазией // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 1. С. 47-52. doi: 10.24411/2303-9698-2020-11006

Рост удельного веса оперативных родоразрешений ведет к повышению частоты такого грозного осложнения беременности, как аномальная инвазия плаценты (АИП). Высокая пролиферативная активность инвазивной плаценты с вовлечением прилежащих структур подобна поведению злокачественных опухолей [1]. Оба указанных процесса требуют способности клеток преодолевать местный иммунологический барьер, активировать инвазию и индуцировать ангиогенез [1].

Этот процесс имеет противоположную направленность по сравнению с преэклампсией, для которой характерно подавление ангиогенеза за счет повышения влияния факторов с антиангиогенной активностью [2]. Следствием снижения последней является плацентарная дисфункция, которая ведет к внутриутробной задержке роста плода и к неблагоприятным перинатальным исходам. Наличие и выраженность плацентарной дисфункции при аномальной плацентации остаются предметом дискуссии.

Связанный с беременностью плазменный протеин А (Pregnancy-Associated Plasma Protein A - РАРР-А) является биохимическим маркером плацентарного синцитиотрофобласта. Снижение его концентрации в сыворотке крови - ранний маркер плацентарной дисфункции [1]. Уровень РАРР-А ≤0,4-0,5 multiples of the median (МоМ) ассоциирован с высоким риском преэклампсии, синдрома задержки роста плода (СЗРП), потери беременности и преждевременных родов [3-5]. Патогенез этих состояний связан с аномальной инвазией трофобласта и дальнейшим развитием плаценты. Ряд работ показал, что повышение уровня РАРР-А в I триместре ассоциирован с АИП, а также с патологической кровопотерей при родоразрешении [6-9]. Патологическая кровопотеря в родах является независимым фактором, влияющим на перинатальные исходы.

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) продуцируется синцитиотрофобластом и поддерживает беременность, стимулируя синтез прогестерона желтым телом [1]. α-Субъединица ХГЧ по структуре идентична другим гонадотропным гормонам, р-субъединица уникальна. Свободный β-ХГЧ способствует ангиогенезу, дифференцировке цитотрофобласта и иммуносупрессии, а также он блокирует фагоцитоз инвазирующих клеток трофобласта. β-ХГЧ рассматривают как маркер плацентации, изучаются возможности его использования в мультипараметрических тестах, прогнозирующих дисфункцию плаценты [1, 10].

В I триместре снижение уровня β-ХГЧ <0,5 MoM связывают с низкой массой тела при рождении и повышенным риском самопроизвольного выкидыша. Повышение уровня β-ХГЧ в I триместре, согласно имеющимся данным, не связано с неблагоприятными акушерскими исходами [1]. Повышенный уровень β-ХГЧ во II триместре может быть связан с цито-трофобластической пролиферацией, вызванной гипоксией, что подтверждается гистологическими исследованиями. Снижение перфузии плаценты может вызвать гипоксию, что ведет к пролиферации цитотрофобласта и, как следствие, к повышению уровня β-ХГЧ [11]. У пациенток с АИП отмечены изменения сывороточного уровня β-ХГЧ в зависимости от срока беременности. О. Thompson и соавт. [7] отметили достоверное снижение уровня β-ХГЧ у пациенток с АИП по сравнению со случаями предлежания плаценты (ПП) и физиологической беременностью в I триместре. S. Dreux и соавт. [11] не нашли достоверной разницы уровня β-ХГЧ между АИП и ПП во II триместре. B. BQke и соавт. [12] обнаружили достоверное повышение β-ХГЧ и PAPP-A в I триместре при АИП по сравнению с ПП. G.A. Penzhoyan и соавт. [9] выявили достоверное повышение кровопотери при родоразрешении у беременных с ПП независимо от наличия/отсутствия АИП при повышенном уровне РАРР-А в I триместре.

Однако цитируемые работы содержат небольшое число гистологически верифицированных наблюдений АИП. Для создания доказательной базы актуальны дальнейшие исследования информативности уровня биохимических маркеров, отражающих инвазивный потенциал хориона, для прогноза течения беременности у пациенток с аномальной плацентацией, включая АИП, и их возможного использования при формировании группы высокого риска по акушерским и перинатальным осложнениям. Раннее формирование групп высокого риска позволяет своевременно маршрутизировать пациенток в перинатальные центры III уровня, улучшить исходы для матери, снизить перинатальные потери.

Цель - изучить диагностические возможности серологических биохимических маркеров в I триместре у пациенток с аномальной плацентацией для прогноза перинатальных исходов и оптимизации лечебной тактики.

Материал и методы

Учреждение, на базе которого проводилось исследование: региональный перинатальный центр III уровня, специализированный на родоразрешении пациенток с АИП, на территории Краснодарского края с населением более 5 млн человек (8500 родов в год).

Дизайн исследования: ретроспективный анализ амбулаторных карт и историй родов пациенток с ПП (МКБ-10: О44.0; О44.1; включая АИП - О43.3). В нашем исследовании АИП сочеталась с ПП у 100% пациенток. ПП подтверждалось данными ультразвукового исследования, магнитно-резонансной томографии (при подозрении на аномальную инвазию) и интраоперационно; все случаи АИП гистологически верифицированы.

В анализ включены истории родов за 2015-2018 гг., в которых были доступны данные уровня серологических маркеров (РАРР-А и р-ХГЧ) (n=48), из них с верифицированным АИП - 25, с ПП (без АИП) - 23. Данные РАРР-А и β-ХГЧ рассчитывали в кратных медиане (multiples of median - МоМ) программой Astraia (Astraia FMF - First Trimester Screening for Trisomy 21. Version 3.0) с помощью иммунофлуометрического анализатора AutoDELFIA (Wallac Oy, Финляндия, автономное программное обеспечение AutoDelfia32, версия 2.1 Rev.3 и выше) в рамках рутинного скрининга I триместра на анэуплоидии в сроках 11+0-13+6 нед (набор реагентов AutoDELFIA PAPP-A kit и Free hCGb kit, Wallac Oy, Финляндия).

Критерии исключения: наличие анэуплоидий, пороков развития плода, многоплодная беременность. Ретроспективный дизайн исследования не требовал информированного согласия пациентов и одобрения этического комитета учреждения. Все полученные данные были обезличены.

Все обследованные пациентки относились к белой расе. Ни у одной из них не отмечена никотиновая зависимость. Ввиду однородности групп по данным параметрам они не представлены в дальнейшем анализе.

Оценивали сопоставимость групп по возрасту и индексу массы тела (ИМТ). При анализе анамнеза сравнивали паритет, количество беременностей и число предшествующих кесаревых сечений (КС) на одну пациентку; при текущей беременности оценивали частоту СЗРП, сроки и порядок родоразрешения (экстренный/плановый), средний объем кровопотери при родоразрешении (мл), а также ближайшие перинатальные исходы: массу тела новорожденных в граммах; оценку новорожденных по шкале Апгар к 5-й минуте; потребность в интенсивной терапии/реанимации новорожденных.

Исследовали корреляционную связь уровня β-ХГЧ и РАРР-А с наличием СЗРП у плода, массой тела и оценкой новорожденных по шкале Апгар к 5-й минуте, потребностью в интенсивной терапии и реанимации новорожденного.

Статистическую обработку выполняли с использованием статистического пакета анализа данных SPSS 23.0 (IBM Company). Рассчитывали средние (М) и стандартную ошибку средних (SD) для нормально распределенных признаков, медианы (Me) и межквартильный диапазон (25-75%) для данных, не подчиняющихся нормальному распределению. Проверку распределения признаков проводили с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Связь между количественными признаками, не подчиняющимися нормальному распределению, и (или) порядковыми признаками определяли с помощью коэффициента Спирмена (ρ). Связь между признаками, имеющими смешанные типы шкал (количественные и бинарные), измеряли с помощью точечного бисериального коэффициента (rpb). Статистическое сравнение данных в независимых подгруппах с нормальным распределением проводили с помощью параметрического t-теста Стьюдента, сравнение средних значений в группах данных, не подчиняющихся нормальному распределению, - с помощью непараметрического теста Манна-Уитни. За критерий значимости принимали р<0,05.

Результаты

Возрастные различия между группами не обнаружены (32,9±4,1 vs 33,9±4,1 года, р=0,286); разница по ИМТ также оказалась недостоверна (25,9±5,7 vs 24,5±3,1 кг/м2; р=0,912), что указывает на однородность изучаемых групп. В нашей выборке не зарегистрировано случаев перинатальной смертности.

Сравнительные данные анамнеза, особенностей родоразрешения, состояния плода при родоразрешении представлены в табл. 1. Согласно полученным данным, в группе пациенток с АИП достоверно выше были частота повторных КС и объем интраоперационной кровопотери. Достоверных отличий параметров, оценивающих состояние плода/новорожденного, не выявлено.

Достоверных отличий по уровню биохимических маркеров в I триместре у пациенток с ПП в зависимости от наличия/отсутствия АИП не выявлено (табл. 2).

Возможная связь уровня РАРР-А МоМ и β-ХГЧ МоМ с ближайшими перинатальными исходами при аномальной плацентации была исследована методом корреляционного анализа (табл. 3).

Несмотря на отсутствие достоверной разницы в массе тела новорожденного и оценке по шкале Апгар к 5-й минуте у пациенток с ПП в зависимости от присутствия/отсутствия АИП выявлена достоверная положительная корреляция массы тела ребенка с уровнями РАРР-А и β-ХГЧ (р=0,019; р=0,053) и оценкой по шкале Апгар с β-ХГЧ в I триместре беременности (р=0,017) (см. табл. 3).

Обсуждение

Клинические факторы риска АИП даже при отсутствии подтверждения визуализирующими методами должны сформировать высокий уровень настороженности у акушера-гинеколога [13]. Наша работа подтвердила повышение риска АИП у пациенток с повторными КС в анамнезе, а также с ПП. Также подтвердилось достоверное повышение объема кровопотери при родоразрешении пациенток с АИП.

ПП независимо от наличия/отсутствия АИП повышает риски перинатальных осложнений [14]. Влияние данной патологии на массу тела при рождении изучено мало [14]. Понимание патогенеза АИП позволяет предположить вероятную связь нарушения процессов имплантации и плацентации на фоне нарушенного процесса ремоделирования спиральных артерий с возможным последующим замедлением роста плода [5, 14-16]. Эту гипотезу подтверждают работы, указывающие на уменьшение массы новорожденного у пациенток с ПП [17]. Как известно, это состояние ассоциировано с высоким риском АИП. Однако E. Jauniaux и соавт. [14], сравнивая массу тела новорожденных у пациенток с ПП с АИП и без нее, а также у пациенток с низкой плацентацией, не обнаружили влияния АИП на массу тела плода при рождении, только на повышенный риск преждевременных родов.

Основываясь на имеющихся фактах и гипотезах, мы исследовали возможную связь биохимических маркеров, отражающих инвазивный потенциал хориона в I триместре, с перинатальными осложнениями при ПП и АИП. Нами выявлена статистически значимая связь уровня р-ХГЧ и РАРР-А с массой тела ребенка при рождении (см. рисунок, А, Б), однако данная связь могла указывать на преждевременное завершение беременности. Отсутствие достоверной корреляции изучаемых маркеров с СЗРП на анализируемом материале свидетельствует об отсутствии либо о минимальной экспрессии плацентарной дисфункции при АИП в I триместре, а это не позволяет использовать биохимические маркеры в качестве надежного самостоятельного предиктора данного осложнения при ПП.

Несмотря на достоверную корреляционную связь оценки по шкале Апгар на 5-й минуте с уровнем β-ХГЧ (см. рисунок, В) нами не обнаружено разницы в потребности в интенсивной терапии и реанимации новорожденного в зависимости от низкой оценки по шкале Апгар. Иными словами, низкая оценка, вероятно, связана с экстренным родоразрешением при массивной кровопотере, однако своевременное оказание специализированной помощи новорожденным в условиях перинатального центра III уровня в большинстве случаев позволяет предупредить серьезные последствия интранатальной асфиксии.

Ограничения исследования: ретроспективный дизайн исследования; малое число наблюдений, в которых был доступен результат серологического биохимического скрининга, с большим разбросом данных, влияющим на уровень статистической достоверности результатов; отсутствие данных о длительном наблюдении детей с оценкой показателей качества жизни.

Заключение

Ценность обнаруженной достоверной корреляции уровня β-ХГЧ и РАРР-А с массой тела при рождении, а также уровня β-ХГЧ и оценки по шкале Апгар к 5-й минуте у пациенток с аномальной плацентацией требует дальнейшего изучения.

Для клинической практики данное направление представляется перспективным, учитывая актуальность проблемы и возможность использования ранних предикторов патологии в практической медицине без дополнительных материальных затрат, поскольку изучаемые маркеры имплементированы в рутинный комбинированный скрининг I триместра. Учитывая редкость АИП, необходимы дальнейшие мультицентровые исследования проблемы.

Литература/References

1. Bartels H.C., Postle J.D., Downey P., Donal J., Brennan D.J. Placenta AccretaSpectrum: A Review of Pathology, Molecular Biology, and Biomarkers. Hindawi Disease Markers. 2018. Article ID 1507674. 11 p. doi.org/10.1155/ 2018/1507674

2. Townsend R., Khalil A., Premakumar Y., Allotey J., Snell K.I.E., Chan C., et al.; IPPIC Network. Prediction of pre-eclampsia: review of reviews. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019; 54 (1): 16-27. doi: 10.1002/uog. 20117

3. Barrett S.L., Bower C., Hadlow N.C. Use of the combined first-trimester screen result and low PAPP-A to predict risk of adverse fetal outcomes. Prenat Diagn. 2008; 28 (1): 28-35. doi: 10.1002/pd.1898

4. Pihl K., SorensenT.L., Norgaard-Pedersen B., LarsenS.O., Nguyen T.H., Krebs L., et al. Christiansen M. First-trimester combined screening for Down syndrome: prediction of low birth weight, small for gestational age and preterm delivery in a cohort of non-selected women. Prenat Diagn. 2008; 28 (3): 247-53. doi: 10.1002/pd.1946

5. Jauniaux E., Alfirevic Z., Bhide A.G., Belfort M.A., Burton G.J., Collins S.L., et al. Sentilhes L on behalf of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Placenta Praevia and Placenta Accreta: Diagnosis and Management. Green-top Guideline No. 27a. BJOG. 2018. doi: 10.1111/1471-0528.15306

6. Desai N., Krantz D., Roman A., Fleischer A., Boulis S., Rochelson B. Elevated first trimester PAPP-A is associated with increased risk of placenta accrete. Prenatal Diag. 2014; 34: 159-62. doi: 10.1002/pd.4277

7. Thompson O., Otigbah C., Nnochiri A., Sumithran E., Spencer K. First trimester maternal serum biochemical markers of aneuploidy in pregnancies with abnormally invasive placentation. BJOG. 2015; 122: 1370-6. doi: 10.1111/1471-0528.13298

8. Lyell D.J., Faucett A.M., Baer R.J., Blumenfeld Y.J., Druzin M.L., El-Sayed YY, et al. Maternal serum markers, characteristics and morbidly adherent placenta in women with previa. J Perinatol. 2015; 35 (8): 570-4. doi: 10.1038/jp.2015.40

9. Penzhoyan G.A., Makukhina T.B. Significance of the routine first-trimester antenatal screening program for aneuploidy in the assessment of the risk of placenta accreta spectrum disorders. J Perinat Med. Published Online: 2019-11-14. doi: https://doi.org/10.1515/jpm-2019-0261

10. Costa S.L., Proctor L., Dodd J.M., Toal M., Okun N., Johnson J.A., et al. Screening for placental insufficiency in high-risk pregnancies: is earlier better? Placenta. 2008; 29 (12): 1034-40. doi: 10.1016/j.pla-centa.2008.09.004

11. Dreux S., Salomon LJ., Muller F, Goffinet F, Oury JF; ABA Study Group, Sentilhes L. Second-trimester maternal serum markers and placenta accrete. Prenatal Diag. 2012; 32 (10): 1010-2. doi: 10.1002/pd.3932

12. Buke B., Akkaya H., Demir S., Sagol S., §im§ek D., Ba§ol G., et al. Relationship between first trimester aneuploidy screening test serum analytes and placenta accrete. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 31 (1): 59-62. doi: 10.1080/14767058.2016.1275546

13. ACOG. Placenta accreta spectrum. Replace Committee Opinion № 529, July 2012. ACOG/SMFM Consensus OB@GYN. 2018; 132 (6): 259-75.

14. Jauniaux E., Dimitrova I., Kenyon N., Mhallem M., Kametas N.A., Zosmer N., Hubinont C., Nicolaides K.H., Collins S.L. Impact of placenta previa with placenta accreta spectrum disorder on fetal growth. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019 Feb 19. doi: 10.1002/uog.20244

15. Tantbirojn P., Crum C.P., Parast M.M. Pathophysiology of placenta creta: the role of decidua and extravillous trophoblast. Placenta. 2008; 29: 639-45. doi: 10.1016/j.placenta.2008.04.008

16. Hannon T., Innes B.A., Lash G.E., Bulmer J.N., Robson S.C. Effects of local decidua on trophoblast invasion and spiral artery remodeling in focal placenta creta - an immunohistochemical study. Placenta. 2012; 33: 998-1004. doi: 10.1016/j.placenta.2012.09.004

17. Weiner E., Miremberg H., Grinstein E., Mizrachi Y., Schreiber L., Bar J., Kovo M. The effect of placenta previa on fetal growth and pregnancy outcome, in correlation with placental pathology. J Perinatol. 2016; 36: 1073-8. doi: 10.1038/jp.2016.140