Новости (№ 1, 2020)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВПЧ "ТИПАПКИНОГЕН СОВАЦИВЕК" ПРИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ II И III СТЕПЕНИ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ФАЗЫ II С ПОСЛЕДУЮЩИМ КЛИНИЧЕСКИМ НАБЛЮДЕНИЕМ В ТЕЧЕНИЕ 2,5 ГОДА

Ключевые слова: CIN 2/3, рак шейки матки, ВПЧ, иммунотерапия, терапевтическая вакцина, женщины

Источник: Harper D.M., Nieminen P., Donders G., Einstein M.H., Garcia F., Huh W.K., et al. The efficacy and safety of Tipapkinogen Sovacivec therapeutic HPV vaccine in cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3: Randomized controlled phase II trial with 2.5 years of follow-up. Gynecol Oncol. 2019; 153 (3): 521-9. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.03.250.

PMID: 30955915

История вопроса. Несмотря на профилактическую вакцинацию против вируса папилломы человека (ВПЧ) все еще встречаются случаи интраэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) степеней 2 или 3, эффективным видом терапии которой может оказаться иммунотерапия (без необходимости проведения хирургического вмешательства). Основная цель данного исследования заключалась в оценке эффективности вакцины "Типапкиноген совацивек" (TS) в устранении (согласно результатам гистологического исследования) CIN2/3, связанной с наличием типов ВПЧ высокого онкогенного риска (ВР).

Методы. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II приняли участие женщины в возрасте от 18 лет и старше с подтвержденной CIN2/3. Все они были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы вакцинации или плацебо. Первичную конечную точку оценивали через 6 мес от начала исследования, после применения эксцизионных методов лечения; цитологическое исследование и типирование ВПЧ высокого онкогенного риска проводили через 3 мес, через 6 мес и в дальнейшем каждые 6 мес до истечения 30-месячного периода. Популяция для оценки безопасности включала всех пациенток, принявших, по крайней мере, одну дозу исследуемого препарата.

Результаты. Из 129 женщин, рандомизированных в группу проведения вакцинации, и 63 женщин, рандомизированных в группу плацебо, число случаев полного устранения CIN 2/3 было статистически значимо выше в группе вакцинации, чем в группе плацебо, независимо от того, на какие из 13 типов ВПЧ-ВР проводилось исследование (24 и 10% соответственно, p<0,05), то же было справедливо для только CIN 3, также независимо от типа ВПЧ-ВР (21 и 0% соответственно, p<0,01). Независимо от исходного статуса ВПЧ-инфекции, частота выведения вирусной ДНК в группе вакцинации была выше, чем в группе плацебо (p<0,01). Вакцина хорошо переносилась. Нежелательные явления в основном проявлялись в виде развития реакции в месте инъекции.

Заключение. В 33% случаев вакцина TS приводит к устранению CIN 2/3 по данным гистологического исследования, независимо от типа ВПЧ-ВР. Также была доказана безопасность ее применения в ходе проведения клинического наблюдения длительностью 30 мес.

© 2019 Коллектив авторов. Опубликовано Elsevier Inc. Все права защищены.



ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЕВЯТИВАЛЕНТНОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВПЧ В ОТНОШЕНИИ СВЯЗАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И НЕОБХОДИМОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РАДИКАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ: СРАВНЕНИЕ С ДАННЫМИ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШЕЙ ПЛАЦЕБО В ХОДЕ ПРОВЕДЕНИЯ РЕТРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Ключевые слова: рак шейки матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия шейки матки (CIN), ВПЧ, хроническая инфекция, вакцина, интраэпителиальная неоплазия вульвы (VIN)

Источник: Giuliano A.R., Joura E.A., Garland S.M., Huh W.K., Iversen O.E., Kjaer S.K., Ferenczy A., et al. Nine-valent HPV vaccine efficacy against related diseases and definitive therapy: comparison with historic placebo population. Gynecol Oncol. 2019; 154 (1): 110-7. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.03.253.

PMID: 30982556

Цель. Эффективность девятивалентной вакцины против вируса папилломы человека (9vHPV) в отношении заболевания и необходимости хирургического вмешательства, связанных со всеми девятью компонентами вакцины, оценивали путем сравнения с данными популяции больных, получавшей плацебо в ходе проведения ретроспективного исследования. Подобной оценки не проводилось в исследовании эффективности 9vHPV вакцины, поскольку контролем в нем служила четырехвалентная вакцина против ВПЧ (qHPV), при этом эффективность вакцины оценивалась для 5 типов ВПЧ, охватываемых только 9vHPV (HPV31/33/45/52/58), но не для 4 типов, против которых были предназначены обе вакцины (HPV6/11/16/18).

Методы. Проведено 3 международных рандомизированных двойных слепых исследования, в которых использовалась одна и та же методология. В исследовании вакцины 9vHPV (NCT00543543), 7106 и 7109 женщин получали вакцину 9vHPV или qHPV, соответственно. В ретроспективных исследованиях вакцины qHPV (FUTURE I [NCT00092521] и II [NCT00092534]), 8810 и 8812 женщин получали вакцину qHPV или плацебо, соответственно, при этом критерии включения в исследование не менялись. Регулярно проводилось цитологическое исследование мазков (соскобов) с поверхности шейки матки. Образцы ткани, взятые при биопсии или радикальном хирургическом лечении, исследовались на наличие ДНК ВПЧ.

Результаты. Среди женщин с отрицательным результатом исследования на 14 типов ВПЧ до вакцинации частота тканевых изменений с высокой степенью злокачественности в области шейки матки (9vHPV, n=2 случая; плацебо, n=141 случай), а также частота назначения хирургического вмешательства на шейке матки (9vHPV, n=3 случая; плацебо, n=170 случаев), связанного с выявлением 1 из 9 типов ВПЧ, сократились на 98,2% [95% доверительный интервал (ДИ), 93,6- 99,7) и на 97,8% (95% ДИ 93,4-99,4), соответственно. Вакцина 9vHPV не предотвращала развитие тканевых изменений, связанных с 1 из 9 профилактируемых ею типов ВПЧ, выявленных на момент начала проведения исследования, однако статистически значимо снижала частоту заболеваний шейки матки, вульвы и влагалища, связанных с присоединением других типов ВПЧ, также входящих в перечень тех, против которых она бы направлена.

Заключение. Эффективное внедрение вакцинации вакциной 9vHPV может значительно снизить бремя заболеваний, связанных с ВПЧ, и частоту обусловленных ими медицинских процедур.

Регистрационные данные исследования. Идентификационный номер на сайте dinicaltrials. gov: NCT00543543, NCT00092521, NCT00092534.

© 2019 Коллектив авторов. Опубликовано Elsevier Inc. Все права защищены.



МНОЖЕСТВЕННЫЕ АЛГОРИТМЫ ОЦЕНКИ БИОМАРКЕРОВ ДЛЯ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ЭПИТЕЛИАЛЬНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ У ЖЕНЩИН С ОПУХОЛЕВИДНЫМ ОБРАЗОВАНИЕМ В МАЛОМ ТАЗУ: МОГУТ ЛИ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ МАРКЕРЫ ПОВЫСИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ?

Ключевые слова: биомаркеры, HE4, рак яичников, ROMA

Источник: Moore R.G., Blackman A., Miller M.C., Robison K., DiSilvestro P.A., Eklund E.E., Strongin R., Messerlian G. Multiple biomarker algorithms to predict epithelial ovarian cancer in women with a pelvic mass: Can additional makers improve performance? Gynecol Oncol. 2019; 154 (1): 150-5. doi: 10.1016/j.ygyno. 2019.04.006.

PMID: 30992143

Введение. Ведение женщины с опухолевидным образованием в малом тазу осложняется трудностями, связанными с дифференциальной диагностикой злокачественных и доброкачественных опухолей. Многие сывороточные биомаркеры изучались на их чувствительность в выявлении злокачественных новообразований. В данном исследовании попытались оценить, может ли включение в диагностический процесс дополнительных биомаркеров к HE4 и CA125, используемых в Алгоритме оценки риска наличия злокачественной опухоли яичника (Risk of Malignancy Algorithm, ROMA), повысить уровень диагностики эпителиального рака яичников (ЭРЯ).

Методы. В данном одобренном экспертным советом организации проспективном клиническом исследовании изучали образцы сыворотки крови, взятые у женщин с выявленным опухолевидным образованием в малом тазу, которым в дальнейшем выполняли хирургическое вмешательство. В сыворотке крови измеряли уровни следующих биомаркеров: CA125, HE4, YKL-40, транстиретин, ApoA1, β2-микроглобулин, трансферрин и лизофосфатидиловая кислота (ЛФА). Для различных сочетаний маркеров проводили логистический регрессионный анализ, получали ROC-кривые и рассчитывали площади под ними (AUC).

Результаты. Критериям включения удовлетворяли данные 184 пациенток, медиана возраста которых составила 56 лет (диапазон 20-91 год). Завершающее гистопатологическое исследование выявило 103 (56,0%) доброкачественные опухоли, 4 (2,2%) пограничные опухоли яичника, 61 случай ЭРЯ (33,1%), 2 (1,1%) не-ЭРЯ, 6 (3,3%) случаев гинекологических злокачественных новообразований с метастазами в яичники и 8 (4,3%) случаев негинекологических злокачественных опухолей с метастазами в яичники. Сочетание HE4 и CA125 (согласно ROMA) дало значение AUC - 91,2% [95% доверительный интервал (ДИ) 86,0-96,4] для выявления ЭРЯ по сравнению с доброкачественной опухолью. Сочетание CA125, HE4, YKL-40, транстиретина, ApoA1, β2-микроглобулина, трансферрина, ЛФА и менопаузы давало наиболее высокое значение AUC, - 94,6% (95% ДИ 90,1-99,2), но это сочетание статистически значимо не превосходило сочетание только HE4 и CA125 (p=0,078).

Заключение. Добавление рассмотренных в данной работе сывороточных биомаркеров к HE4 и CA125 не повышает эффективность выявления рака яичников по сравнению с сочетанием данных двух биомаркеров.

© 2019 Elsevier Inc. Все права защищены.



НАЗНАЧЕНИЕ ПРОГЕСТАГЕНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ВЫКИДЫША У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ НЕЯСНОЙ ЭТИОЛОГИИ

Источник: Haas D.M., Hathaway T.J., Ramsey P.S. Progestogen for Preventing Miscarriage in Women With Recurrent Miscarriage of Unclear Etiology. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2019 (11). doi: 10.1002/14651858. CD003511.pub5.

PMID: 31745982

Прогестерон - женский половой гормон, вызывающий секреторные изменения во внутреннем слое матки, необходимые для успешной имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Было высказано предположение, что во многих случаях этиологическим фактором выкидыша является его недостаточная секреция. Таким образом, врачи используют прогестагены (вещества, взаимодействующие с рецепторами прогестерона) начиная с I триместра беременности для предотвращения самопроизвольного выкидыша. Данная публикация представляет собой последнюю версию обзора от 2013 г. Однако, так как после публикации его обновленной версии от 2018 г. нам сообщили, что исследование Ismail 2017 в настоящее время проходит проверку, проводимую журналом "The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine", мы переместили данную работу из раздела "Включенные исследования" в раздел "Характеристики исследований, ожидающих классификации" до тех пор, пока не станут известны результаты проверки [по результатам исследование было изъято из журнала. - Прим. редактора; см. ниже*].

Цель - оценить эффективность и безопасность прогестагена при назначении с целью профилактики привычного невынашивания.

Материал и методы. Для данной обновленной версии был проведен поиск в Кохрановском регистре исследований, посвященных беременности и родам, на сайте ClinicalTrials.gov, в базе данных Международной платформы для регистрации клинических исследований ВОЗ (ICTRP) (6 июля 2017 г.), а также в списках литературы найденных статей. При необходимости исследователи связывались с авторами исследований, а также обращались к экспертам в рассматриваемой области для получения информации по неопубликованным работам.

Авторы отбирали рандомизированные или квазирандомизированные контролируемые исследования, в которых сравнивали эффекты назначения прогестагенов (с целью профилактики выкидыша) с плацебо или отсутствием терапии. 2 автора обзора независимо оценивали исследования на включение и риск систематических ошибок, извлекали данные и проверяли их точность. 2 автора обзора оценивали качество данных, используя GRADE-подход (система классификации и оценки качества рекомендаций).

Результаты. 12 исследований (1856 женщин) удовлетворяли критериям включения.

В 8 включенных исследованиях сравнивали эффекты назначения терапии с плацебо в остальных 4 исследованиях эффекты прогестагенов сравнивали с отсутствием терапии. Исследования были много- или одноцентровыми. Исследования проводили в Индии, Иордании, Великобритании и США. В 5 исследованиях у принявших в них участие женщин зарегистрировано >3 последовательных выкидышей, еще в 7 - ≥2. Пути введения, дозы и длительность терапии прогестагенами в разных исследованиях были различными. В большинстве исследований риск допущения большей части систематических ошибок был низким. В ходе проведения анализа использовались данные 10 исследований (1684 женщины). Результаты метаанализа данных всех женщин позволяют сделать предположение о том, что количество выкидышей у женщин, получавших прогестагены, снизилось, по сравнению с данными групп назначения плацебо/контрольных [среднее отношение рисков (ОР) 0,73; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,54-1,00; 10 исследований, 1684 женщины, умеренное качество доказательной базы]. Анализ в подгруппах, в ходе которого проводили сравнение данных: плацебо-контролируемых исследований и исследований без контроля плацебо; данных исследований, в которых приняли участие женщины с ≥3 предшествующими выкидышами и исследований у женщин с ≥2 выкидышами; различных путей приема прогестагенов, - не выявил явных различий между подгруппами по числу выкидышей. Ни в одном исследовании не приводили данных по вторичным исходам у матерей, включая тяжесть токсикоза, частоту тромбоэмболических осложнений, депрессии, госпитализации в отделение интенсивной терапии или данные о последующей фертильности. По-видимому, у женщин, получавших прогестагены, наблюдалось небольшое повышение частоты рождения живых детей (ОР 1,07; 95% ДИ 1,00-1,13; 6 исследований, 1411 женщина, умеренное качество доказательной базы). Влияние на частоту преждевременных родов пока неясно, поскольку качество доказательной базы крайне низкое (ОР 1,13; 95% ДИ 0,53-2,41; 4 исследования, 256 женщин, очень низкое качество доказательной базы). Также не выявлено явных различий в отношении других вторичных исходов в группе женщин, получающих прогестагены, в том числе по уровню смертности среди новорожденных, количеству пороков развития половых органов плода или частоты мертворождений. Различия в частоте рождения детей с низкой массой тела были незначительны либо отсутствовали вовсе. Также в исследованиях не приводили данных по вторичным клиническим исходам в отношении новорожденных, в том числе по тератогенному действию терапии и количеству госпитализаций в отделение интенсивной терапии.

Заключение. У женщин с привычным невынашиванием неясной этиологии дополнительная терапия прогестагенами может снизить частоту выкидышей при последующих беременностях.

© 2019 Кохрановское сотрудничество. Опубликовано John Wiley & Sons, Ltd.

* Заявление об отзыве публикации "Терапия прогестероном в период зачатия у женщин с привычным невынашиванием неясной этиологии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование" Мы, редакторы и издатель журнала "The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine", отзываем следующую статью: Alaa M. Ismail, Ahmed M. Abbas, Mohammed K. Ali & Ahmed F. Amin. Терапия прогестероном в период зачатия у женщин с привычным невынашиванием неясной этиологии: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine, 10.1080/14767058.2017.1286315.

Хотя эта статья прошла рецензирование и была принята, в соответствии с политикой журнала, позднее были высказаны сомнения о точности и надежности приведенных в ней данных. Главные редакторы были проинформированы о ее более ранних версиях, исходные данные в которых значительно отличались. После всестороннего изучения вопроса редакция связалась с авторами статьи, однако те не смогли предоставить исходные данные для подтверждения представленных результатов. Авторы были уведомлены о ретракции статьи. Принимая такое решение, мы руководствовались принятой политикой в отношении этики и принципов публикаций и рекомендациями Комитета по этике научных публикаций в отношении отзыва статей. Отозванная статья останется на сайте журнала в архивных целях, но на каждой ее странице будет размещен цифровой водяной знак "Отозвано" (https://doi.org/10.1080/14767058.2019.1703527).



ЗЕЛЕНЫЙ ИЛИ СИНИЙ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО СРАВНЕНИЮ ИНДОЦИАНИНА ЗЕЛЕНОГО И МЕТИЛЕНОВОГО СИНЕГО ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ СТОРОЖЕВОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА ПРИ РАКЕ ЭНДОМЕТРИЯ

Ключевые слова: синька, рак эндометрия, индоцианин зеленый, метиленовый синий, сторожевой лимфатический узел

Источник: Rozenholc A., Samouelian V., Warkus T., Gauthier P., Provencher D., Sauthier P., et al. Green versus blue: Randomized controlled trial comparing indocyanine green

Цель - оценить возрастание частоты выявления сторожевого лимфатического узла (СЛУ) при использовании индоцианина зеленого (ИЦЗ) по сравнению с метиленовым синим у женщин с диагностированным раком эндометрия.

Методы. В данном рандомизированном контролируемом исследовании все пациентки получили инъекции метиленового синего в одну сторону шейки матки и ИЦЗ в другую сторону с целью выявления СЛУ. Рандомизацию проводили исходя из того, в какую сторону (правую или левую) вводили ИЦЗ, при этом противоположная половина органа служила контролем по отношению к исследуемой. Авторы провели двусторонний тест Мак-Немара с нормальной аппроксимацией для попарно подобранных данных. Первичной конечной точкой исследования было различие в частоте выявления СЛУ для каждой половины органа в зависимости от использовавшегося красителя.

Результаты. В данном исследовании приняли участие 132 пациентки; у 46 из них было проведено хирургическое вмешательство с использованием роботизированной хирургии, у остальных 86 - стандартное лапароскопическое вмешательство. СЛУ был успешно выявлен в 90,9% случаях при использовании ИЦЗ и в 64,4% случаях при использовании синего красителя (p<0,0001). Не выявлено различий в длительности процедуры выявления СЛУ (медиана составляет 10 мин на каждую половину) и количестве диагностированных СЛУ на каждую половину органа (в среднем 1,2) в зависимости от использовавшегося красителя. На частоту выявления СЛУ, вне зависимости от вида красителя, используемый тип вмешательства практически никак не влиял [роботизированная хирургия (средний индекс массы тела, ИМТ, составил 45 кг/м2) или лапароскопический подход (средний ИМТ составил 29 кг/м2)]. Затекание красителя в противоположную половину органа отмечалось в 3% случаев.



53BP1 КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ ПРОГНОСТИЧЕСКИЙ ФАКТОР КЛИНИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПРИ ТЕРАПИИ РАКА ЯИЧНИКОВ С ДЕФИЦИТОМ РЕКОМБИНАЦИЙ МЕЖДУ ГОМОЛОГИЧНЫМИ ХРОМОСОМАМИ ИНГИБИТОРАМИ PARP

Ключевые слова: 53BP1, повреждение ДНК, дефицит гомологичной рекомбинации, рак яичников, ингибиторы PARP

Источник: Hurley R.M., Wahner Hendrickson A.E., Visscher D.W., Ansell P., Harrell M.I., Wagner J.M., et al. 53BP1 as a potential predictor of response in PARP inhibitortreated homologous recombination-deficient ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2019; 153 (1): 127-34. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.01.015.

PMID: 30686551

Цель. Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) продемонстрировали высокую активность при терапии рака яичников с дефицитом рекомбинаций между гомологичными хромосомами и в настоящее время исследуются при терапии других видов опухолей с дефицитом рекомбинаций между гомологичными хромосомами (ОДРГХ). По причинам, которые не до конца понятны, не все пациенты из рассматриваемой группы ОДРГХ отвечают на терапию данными препаратами. В доклинических исследованиях было показано, что изменения в альтернативных путях восстановления ДНК влияют на чувствительность к ингибиторам PARP (PARPi) в моделях рака яичников. В клинических условиях данный вопрос ранее не изучался.

Методы. Были проведены исследования репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (ГР) (оценивали способность к колониеобразованию и с использованием плазмид) для сравнения моделей изогенной клеточной линии рака яичников COV362 с мутацией в гене BRCA1 и наличием или отсутствием делеции гена, кодирующего белок 53BP1. Биоптаты пациенток с раком яичников из архива открытого клинического исследования фазы I, посвященного исследованию PARPi ABT-767, окрашивали против PARP1, RAD51, 53BP1 и различных компонентов NHEJ-пути репарации ДНК (NHEJ - негомологичное соединение концов ДНК). Для каждого белка, участвующего в репарации ДНК, в каждом биоптате определяли модифицированный гистохимический (ГХ) показатель. На основе исследования опухолевой ДНК определяли показатель дефицита гомологичной рекомбинации (HRD).

Результаты. Делеция 53BP1 усиливала ГР в модели изогенной клеточной линии рака яичников COV362 с мутацией в гене BRCA1 и снижала чувствительность к PARPi in vitro. У 36 женщин с рецидивом рака яичников ответ на PARPi ABT-767 выявлялся исключительно при опухолях с дефицитом ГР. В данной субпопуляции объективный ответ наблюдался у 7 из 18 пациенток (39%). Фактический показатель HRD в дальнейшем не коррелировал с изменением объема опухоли от исходных параметров (r=0,050; p=0,87). При этом в подгруппе пациенток с рекомбинаций между гомологичными хромосомами снижение ГХ-показателя для 53BP1 было связано со снижением противоопухолевой эффективности ABT-767 (r=-0,69, p=0,004).

Заключение. Различия в комплементарных путях репарации ДНК, особенно это касается гена, кодирующего белок 53BP1, коррелируют с ответом на PARPi при раке яичников с дефицитом рекомбинаций между гомологичными хромосомами.

© 2019 Elsevier Inc. Все права защищены.



РОЛЬ НАЗНАЧЕНИЯ ПРОГЕСТАГЕНА (ДИДРОГЕСТЕРОНА) В ПРОФИЛАКТИКЕ ПРЕЭКЛАМПСИИ

Ключевые слова: преэклампсия, дидрогестерон, группы повышенного риска, профилактика, прогестаген

PMID: 31876197

Цель исследования - оценить влияние терапии дидрогестероном на снижение частоты преэклампсии (ПЭ) на ранних сроках беременности (от 6 до 20 нед).

Материал и методы. В исследовании приняли участие 406 беременных. Группа исследования включала 169 женщин, которые получали дидрогестерон (30 мг/сут) с 6-й по 20-ю неделю беременности; контрольная группа (237 женщин) не получала терапии дидрогестероном. Женщин рандомизировали с учетом возраста, расовой принадлежности, акушерских осложнений и анамнеза соматических заболеваний.

Результаты. Применение дидрогестерона на ранних сроках беременности - до 20 нед (30 мг/сут) при наличии высокого риска ПЭ приводило к статистически значимому снижению частоты данного осложнения (13,1 и 71,4% соответственно, p<0,001). Отмечено, что у женщин, получавших дидрогестерон, статистически значимо реже развивались артериальная гипертензия (3,2 и 71,2% соответственно, p<0,001), протеинурия (0,0 и 66,18%, p<0,001), синдром задержки развития плода (2,2 и 21,58%, p<0,001), нарушения маточно-плацентарного кровотока (3,2 и 21,58%, p<0,001), преждевременные роды (8,6 и 53,95%, p<0,001).

Таким образом, терапия дидрогестероном в первом и во втором периодах беременности (на сроке от 6 до 20 нед) статистически значимо снижала частоту ПЭ у женщин с повышенным риском развития данного осложнения.

Источник: Tskhay V., Schindler A., Shestakova M., Klimova O., Narkevich А. The Role ofProgestogen Supplementation (Dydrogesterone) in the Prevention of Preeclampsia. Gynecol Endocrinol. 2019; 26: 1-4. doi: 10.1080/09513590.2019.1706085. [Предварительная электронная публикация]



ПРОСПЕКТИВНОЕ ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СОЧЕТАНИЯ ПРОПРАНОЛОЛА С ХИМИОТЕРАПИЕЙ У ПАЦИЕНТОК С ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ И ОЦЕНКА ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ В ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ИММУННЫХ КЛЕТАХ

Ключевые слова: адреноблокада, β-адреноблокатор, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-8, рак яичников, пропранолол

Источник: Ramondetta L.M., Hu W., Thaker P.H., Urbauer D.L., Chisholm G.B., Westin S.N., et al. Prospective pilot trial with combination of propranolol with chemotherapy in patients with epithelial ovarian cancer and evaluation on circulating immune cell gene expression. GynecolOncol. 2019; 154 (3): 524-30. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.07.004.

PMID: 31353053

Цель - оценить целесообразность фармакологической β-адренергической блокады у женщин с впервые выявленным эпителиальным раком яичников (ЭРЯ) стадий II-IV в ходе проведения первичного лечения.

Методы. Пациентки начинали принимать пропранолол до начала проведения химиотерапии или хирургического вмешательства. Целесообразность приема препарата оценивали исходя из анализа доли женщин, готовых пройти 6 циклов химиотерапии на фоне ингибирования адренорецепторов. Результаты опроса пациенток обобщали с использованием описательной статистики, а парные изменения анализировали с помощью знаковых ранговых критериев Вилкоксона. Для оценки иммунного ответа авторы использовали модели Тобита со случайным свободным коэффициентом.

Результаты. Медиана возраста составила 59,9 года; у 88,5% пациенток были диагностированы опухоли стадий IIIC/IV; 38,5% была проведена первичная циторедуктивная операция. В исследование было набрано 32 пациентки; 3 пациентки были исключены, поскольку не принимали пропранолол; еще 3 не удовлетворяли критериям включения, в результате осталось 26 пациенток, характеристики которых соответствовали критериям включения. 18 из 26 (69%) [90% доверительный интервал (ДИ) 53-81] завершили 6 курсов химиотерапии, проведенных на фоне приема пропранолола (82% апостериорная вероятность того, что действительная доля случаев успешного лечения составила ≥60%). У 23 пациенток с зарегистрированными исходными данными и данными 6-месячного последующего клинического наблюдения общие показатели качества жизни (КЖ), показатели тревожности и депрессии улучшились (p<0,05), а экспрессия провоспалительных генов в лейкоцитах снизилась (p=0,03) после завершения терапии. Снижение уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотке крови от исходного уровня предшествовало ответной реакции организма на химиотерапию (p<0,0014). Изменение уровня ИЛ-10 от исходного значения было зарегистрировано до наступления полной ремиссии.

Заключение. Применение пропранолола в ходе первичной терапии ЭРЯ можно считать целесообразным. Назначение препарата приводило к снижению маркеров адренергической реакции на стресс. В сочетании с химиотерапией пропранолол вероятно способен повышать КЖ по сравнению с исходными показателями.

© 2019 Elsevier Inc. Все права защищены.



ИССЛЕДОВАНИЕ АНАСТРОЗОЛА ФАЗЫ II ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕМ ЭСТРОГЕН (ЭР)/ПРОГЕСТЕРОН(ПР)-РЕЦЕПТОР-ПОЛОЖИТЕЛЬНОМ РАКЕ ЭНДОМЕТРИЯ: ИССЛЕДОВАНИЕ PARAGON - ANZGOG 0903

Ключевые слова: ингибитор ароматазы, клиническое исследование, рак эндометрия,качество жизни

Источник: Mileshkin L., Edmondson R., OConnell R.L., Sjoquist K.M., Andrews J.,Jyothirmayi R., et al. Phase 2 study of anastrozole in recurrent estrogen (ER)/progesterone (PR)positive endometrial cancer: The PARAGON trial - ANZGOG 0903. Gynecol Oncol. 2019; 154 (1): 29-37. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.05.007.

PMID: 31130288

История вопроса. Частота клинической эффективности при терапии ингибиторами ароматазы и влияние такой терапии на качество жизни (КЖ) пациенток при раке эндометрия неизвестны. В данной работе авторы приводят результаты исследования анастрозола фазы II, в котором приняли участие пациентки с диагностированным раком эндометрия.

Методы. Было проведено неконтролируемое исследование с открытой маркировкой, инициированное исследователем. В ходе его проведения пациенткам с эстроген (ЭР)/прогестерон (ПР)-рецептор-положительным метастатическим раком эндометрия, ранее не получавшим гормональной терапии, назначался анастрозол в дозировке 1 мг/сут. Терапию продолжали до прогрессирования заболевания (ПЗ) либо регистрации недопустимых токсических эффектов. Первичной конечной точкой считали клиническое улучшение (ответ + стабилизация заболевания) через 3 мес от начала терапии. Вторичные конечные точки включали: выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), качество жизни (КЖ) и токсичность.

Результаты. Частота клинического эффективности в группе из 82 пациенток, данные которых подходили для оценки, через 3 мес от начала приема препарата составила 44% [95% доверительный интервал (ДИ) 34-55] с наилучшим ответом по критериям RECIST (Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях) в виде частичной ремиссии, зарегистрированной у 6 пациенток (7%; 95% ДИ 3-15). Медиана ВБПЗ составила 3,2 мес (95% ДИ 2,8-5,4). Медиана периода улучшения клинических показателей составила 5,6 мес (95% ДИ 3,0-13,7). Лечение переносилось хорошо. Пациентки с зарегистрированным через 3 мес от его начала клиническим улучшением сообщали о клинически значимом улучшении нескольких сфер (доменов) КЖ (на фоне данных пациенток с ПЗ). К примеру, через 2 мес наблюдались улучшения в сфере эмоционального (39 и 6% соответственно; p=0,002) и когнитивного функционирования (45 и 19% соответственно; p=0,021), снижение утомляемости (47 и 19%; p=0,015) и улучшение общего состояния здоровья (42 и 9%; p=0,003).

Заключение. Несмотря на то что частота объективного ответа на терапию анастрозолом была сравнительно низкой, у 44% пациенток с эстроген (ЭР)/прогестерон (ПР)-рецептор-положительным метастатическим раком эндометрия отмечалось клиническое улучшение, сопровождаемое повышением КЖ.

© 2019 Elsevier Inc. Все права защищены.



ПРОЦЕНТ ПОЛОЖИТЕЛЬНОГО КЛИНИЧЕСКОГО ОТВЕТА ЧЕРЕЗ 6 МЕС ОТ НАЧАЛА ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИЕМА МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА В СОЧЕТАНИИ С ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ ВНУТРИМАТОЧНОЙ СИСТЕМОЙ У МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН С РАННЕЙ СТАДИЕЙ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ: ИССЛЕДОВАНИЕ КОРЕЙСКОЙ ГРУППЫ ПО ОНКОГИНЕКОЛОГИИ

Ключевые слова: новообразования эндометрия, сохранение способности к зачатию,левоноргестрел, прогестин

Источник: Kim M.K., Seong S.J., Kang S.B., Bae D.S., Kim J.W., Nam J.H., et al. Six months response rate of combined oral medroxyprogesterone levonorgestrelintrauterine system forearly-stage endometrial cancer in young women: a Korean Gynecologic - Oncology Group Study. J Gynecol Oncol. 2019; 30 (2): e47. doi: 10.3802/jgo.2019.30.e47.

PMID: 30740964

Цель - оценить эффективность комбинированной терапии: медроксипрогестерона ацетат (МПА) перорально/левоноргестрел внутриматочная система (ЛНГ-ВМС), - и сравнить диагностическую достоверность аспирационной биопсии эндометрия с растяжением (или дилатация) и выскабливанием (D&C) у молодых женщин с ранней стадией рака эндометрия (РЭ), планирующих сохранить способность к зачатию.

Методы. Проведено проспективное многоцентровое исследование фазы II с января 2012 г. по январь 2017 г. Пациентки с эндометриоидной аденокарциномой I стадии, ограниченной эндометрием, получали комбинированную терапию МПА перорально (500 мг/сут)/ЛНГ-ВМС. Через 3 и 6 мес терапии авторы оценивали гистологические изменения в ткани эндометрия. Через 6 мес терапии анализировали частоту регрессии заболевания и уровень согласованности между результатами гистологического исследования при применении аспирационной биопсии и результатами проведения D&C.

Результаты. В исследование были набраны 44 пациентки. 9 из них отказались от участия, 35 завершили терапию, согласно протоколу исследования. Частота полной регрессии (ПР) через 6 мес от начала терапии составила 37,1% (13/35). Частичная ремиссия наблюдалась в 25,7% случаев (9/35). Случаев прогрессирования заболевания и связанных с лечением осложнений не выявлено. Сравнение гистопатологических результатов при применении аспирационной биопсии и D&C проводили в 33 случаях. При применении D&C "РЭ" был диагностирован в 15 случаях. Из них только в 8 случаях диагноз РЭ был поставлен после проведения аспирационной биопсии, что дает показатель диагностической конкордантности, равный 53,3% (κ=0,55).

Заключение. При комбинированной терапии РЭ: МПА перорально/ЛНГ-ВМС - частота ПР через 6 мес составила 37,1%. Учитывая небольшую продолжительность лечения, частота ПР может быть намного выше, если лечение будет длиться 9 или 12 мес. Таким образом, такого рода терапия является подходящим вариантом терапии для молодых женщин с ранней стадией РЭ. Аспирационная биопсия эндометрия при установленной ЛНГ-ВМС менее точна, чем D&C при последующей оценке клинических показателей пациенток, получавших такого рода лечение.

Регистрационные данные исследования. Идентификационный номер на сайте CLinicaLTriaLs. gov: NCT01594879.

© 2019. Азиатское общество онкогинекологии, Корейское общество онкогинекологии.



ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЭНДОМЕТРИОЗ-АССОЦИИРОВАННОМ БЕСПЛОДИИ

Ключевые слова: эндометриоз, бесплодие, хирургическое лечение, гормональнаятерапия, кровотечение, послеродовое кровотечение, беременность, массивное кровотечение, акушерское кровотечение, гипотония матки, кесарево сечение, реабилитация

Источник: Orazov M.R., Radzinsky V.Y., Khamoshina M.B., Kostin I.N., Toktar L.R.,Kavteladze E.V., Shustova V.B., Сhitanava Y.S., Minaeva A.V. The efficacy of combinedmanagement of endometriosisassociated infertility. Int J Pharm Res. 2019; 11, 3. doi: https://doi.org/10.3183ijpr/2019.11.03.100

Цель - оценить эффективность комбинированной терапии бесплодия, связанного с эндометриозом.

Материал и методы. В исследовании приняли участие 69 пациенток с бесплодием и подтвержденным диагнозом генитального эндометриоза. В дальнейшем пациентки были распределены на 2 группы: 1-я группа включала пациенток (n=34), которым выполняли только хирургическое лечение, во 2-й группе (n=35) проводили комплексную терапию (хирургическое лечение + гормональная терапия). После операции пациентки из 2-й группы в качестве гормональной терапии получали дидрогестерон (10 мг/сут) с 14-го по 25-й день менструального цикла, в течение 6 мес, согласно инструкции. Эффективность лечения оценивали по количеству наступления клинических беременностей в течение года.

Результаты. Анализ выявил статистически значимые различия между группами в отношении количества наступивших беременностей. При использовании хирургического лечения процент клинической беременности за полгода достиг отметки 23,5%, что согласуется с данными литературы. В группе комплексной терапии тот же показатель был выше и составил 37,1% (р=0,2195). Однако после года клинического наблюдения за женщинами из группы комплексной терапии был зарегистрирован процент беременностей, статистически достоверно в 1,5 раза более высокий по сравнению с данными группы хирургического вмешательства, в которой терапию дидрогестероном не проводили (26-76,5% vs 15-44,1%, р=0,004).

Заключение. По мнению авторов, учитывая все патогенетические особенности, пациенткам с эндометриоз-ассоциированным бесплодием целесообразно назначать гормональную поддержку во время второй фазы менструального цикла, чтобы можно было преодолеть нарушения имплантации эмбриона на ранней стадии, увеличить процент наступления беременностей и улучшить прогноз в отношении перинатальных исходов.



КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ВЕРИФИКАЦИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНАЛИЗАТОРА КЛЕТОК ДЛЯ ЭКСФОЛИАТИВНОЙ ЦИТОЛОГИИ LC-1000 КАК НОВОГО МЕТОДА СКРИНИНГА НА РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Ключевые слова: индекс пролиферации клеток, скрининг на рак шейки матки,анализатор клеток для эксфолиативной цитологии, категориальная классификация

Источник: Nakamura M., Ueda M., Iwata T., Kiguchi K., Mikami Y., Kakuma T., et al. A Clinical Trial to Verify the Efficiency of the LC-1000 Exfoliative Cell Analyzer as a NewMethod of Cervical Cancer Screening. Acta Cytol. 2019; 63 (5): 391-400. doi: 10.1159/000501118.

PMID: 31216550

Анализатор клеток для эксфолиативной цитологии LC-1000 ("Сисмекс Корпорейшен", Япония) представляет собой медицинский прибор, с помощью которого становится можно оценивать индекс пролиферации клеток и 23 исследуемые параметра - индикаторы пролиферативного потенциала клеток.

Цель исследования - оценить клиническую применимость качественной оценки результатов, полученных с помощью LC-1000, по сравнению с результатами цитологического исследования, исследования на вирус папилломы человека (ВПЧ) и гистологического исследования в качестве "золотого стандарта".

Дизайн исследования. В исследование включали женщин, посетивших 3 исследовательских центра с июля 2015 г. по март 2017 г. Первичной конечной точкой был результат сравнения данных, полученных с помощью LC-1000 и ВПЧ-теста в отношении чувствительности и специфичности в выявлении интраэпителиальной цервикальной неоплазии II степени (CIN2+). С помощью методов статистического анализа была разработана модель с древовидным алгоритмом и проведена оценка ее связи с результатами гистологического исследования.

Результаты. Чувствительность и специфичность анализатора LC-1000 составили 78,3 и 74,1%, а ВПЧ-теста - 94,7 и 85,4% соответственно. Была разработана древовидная модель, включающая 5 категорий. Доля выявляемых прогрессирующих поражений была выше при изменении результатов категориальной классификации от 1 до 5. Отмечалась высокая диагностическая ценность положительного результата в отношении CIN2+ для категорий 4 и 5. Несмотря на малое количество участниц, в категориях 1 и 2 рак не выявлен. Кроме того, сравнение с результатами последующего клинического наблюдения у 19 женщин, отнесенных к группе диагностирования CIN1, показало, что частота прогрессирования в категориях 3-5 составила 50% (7/14), а частота прогрессирования в категориях 1 и 2 - 0% (0/5).

Заключение. LC-1000 может быть полезен при скрининге на рак шейки матки для качественной оценки на наличие CIN и рака на основании изменений клеточных показателей.

© 2019 S. Karger AG, Базель.