к содержанию 3. Приложение . 2019

Мифепристон и мизопростол: вместе или отдельно?

Резюме

В обзоре представлены данные о методах медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках с использованием аналогов простагландинов в комбинации с антипрогестином или без него, а также обоснованы общая доза вводимых простагландинов, продолжительность и путь введения.

Цель - обобщение имеющейся информации о медикаментозном аборте в сроке от 63 до 84 дней гестационного возраста.

Результаты. Медикаментозный аборт с применением антипрогестинов и синтетических аналогов простагландинов - современный и наиболее безопасный метод прерывания беременности, которое в сроке 9-21 нед должно проводиться только в гинекологическом стационаре с возможностью оказания экстренной хирургической помощи. В соответствии с протоколами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (2012) и Королевского колледжа акушерства и гинекологии (RCOG, 2015) предлагается применять 200 мг мифепристона и 800 мкг мизопростола вагинально с последующим использованием повторных доз 400 мкг мизопростола каждые 3 ч, при этом максимальное количество доз - 4. Согласно рекомендациям RCOG (2015) и ВОЗ (2014), медикаментозный аборт с использованием 200 мг мифепристона и мизопростола 800 мкг с последующим использованием повторных доз 400 мкг каждые 3 часа, при этом максимальное количество доз составляет 4, является безопасным и может применяться до 22 нед беременности.

Ключевые слова:ранняя потеря беременности, медикаментозный аборт, мифепристон, мизопростол, эффективность медикаментозного аборта

Для цитирования: Пак В.Е., Ли К.И. Мифепристон и мизопростол: вместе или отдельно? // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 3. Приложение. С. 83-86. doi: 10.24411/2303-9698-2019-13911

Около 15% всех зачатий заканчивается нежизнеспособной беременностью на ранних сроках. В действительности их может быть больше, так как не каждый случай можно распознать клинически. Количество прерываний беременностей на ранних сроках прогрессивно увеличивается с возрастом, что может быть детерминировано с повышением брачного возраста в развитых странах [1-4].

Важно отметить, что 8% материнских смертей обусловлено осложнениями аборта [Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2015]. Именно это послужило причиной поиска новых путей для безопасного прерывания беременности на ранних сроках. На Всемирном конгрессе акушеров-гинекологов в Лиссабоне (2010 г.) медикаментозный аборт был назван "мировой революцией". Уже в 2012 г. благодаря внедрению медикаментозного прерывания материнская смертность после аборта сократилась на 20 тыс. человек.

В России одним из важных шагов на пути сохранения репродуктивного потенциала страны стало включение медикаментозного аборта в программу обязательного медицинского страхования с 2012 г. [5].

Но до сих пор активно дискутируются вопросы о наиболее эффективных режимах: мифепристон + мизопростол или мизопростол изолированно; обсуждаются различные пути его введения и дозирование.

Проводился поиск в базах данных PubMed и Кохрана, 16 статей соответствовали критериям включения: применение мифепристона и/или мизопростола в диапазоне от 63-го до 84-го дня гестационного возраста. Основным результатом был успешный медикаментозный аборт, при котором отсутствовала необходимость в последующем хирургическом вмешательстве для полного опорожнения матки [6].

Большинство включенных в обзор исследований были проведены в развитых государствах. Результаты этих исследований можно внедрять в странах с ограниченными ресурсами: для регионов, где нет мифепристона, рассматривалось применение мизопростола в качестве монорежима. Стоимость мифепристона остается основным препятствием на пути к использованию этого антипрогестина. Мизопростол более доступен и при отсутствии мифепристона составляет ему приемлемую альтернативу. Монорежим мизопростолом ассоциирован с повышенным риском неудачных исходов по сравнению с комбинированной терапией мифепристон + мизопростол, а полное опорожнения матки варьирует в пределах 53-87% [3, 5, 7]. Согласно данным литературы, при сочетании мифепристона с простагландинами эффективность достигает 89,3-93,8% [8].

Схема лечения женщин с ранней потерей беременности до 9 нед состояла из комбинации мифепристона (600 мг) с последующим пероральным приемом мизопростола (800 мкг) [9]. Успешное опорожнение матки составило 65,5%. Женщины контрольной группы получали 2 дозы мизопростола 800 мкг перорально, что привело к полному опорожнению матки в 73,6% случаев [10].

С 2001 г. было опубликовано несколько исследований, их результаты продемонстрировали эффективность сочетания мифепристона с мизопростолом в 67-93% случаев без серьезных побочных эффектов. В исследование Kushwash и соавт. (2009) были включены женщины с ранней потерей беременности на сроке гестации от 6 до 14 нед, которым через 24 ч после приема мифепристона (200 мг per os) был дан мизопростол (сублингвально или перорально). Частота полного опорожнения матки через 22 ч составила 92% [11].

В исследование J. van den Berg и соавт. (2014) включали женщин с ранней потерей беременности, до 14 нед. Женщины опытной группы принимали 200 мг мифепристона с последующим введением мизопростола 800 мг pervag, контрольная группа получала 800 мг мизопростола. Успешно прерванных беременностей 67 против 55% [7].

В 2 испытаниях исследовали различия в дозе мизопростола и пути введения мифепристона. В первом оценивали эффективность различных путей введения мизопростола. Участвовали 340 женщин, поступивших для медикаментозного прерывания беременности до гестационного срока 13 нед. Все женщины получили 200 мг мифепристона, а затем мизопростол в дозировке 600 мкг сублингвально либо 800 мкг вагинально. Через 3 ч всем женщинам повторно вводили дозу мизопростола 600 мкг. Если полный аборт не произошел, еще через 3 ч назначали третью дозу мизопростола. Отмечено, что у женщин в группе с сублингвальным приемом беременность достоверно чаще продолжалась, и они подвергались последующим хирургическим вмешательствам. Беременные, получавшие мизопростол сублингвально, чаще испытывали побочные эффекты в виде диареи (70,5%). Во втором исследовании оценивали эффективность низкой и высокой дозы мифепристона [12]. При любом режиме (мифепристон 200 мг/600 мг с последующим пероральным приемом мизопростола) показатель успеха был достигнут у 66-70% пациенток. Обе схемы приема хорошо переносились, не было статистически значимой разницы в общих показателях успеха между обеими группами. Значительное снижение количества кровотечений наблюдалось в группе женщин, принимавших 200 мг мифепристона, по сравнению с приемом 600 мг (только 1 пациентка из получавших 200 мг мифепристона нуждалась в экстренной помощи из-за сильного кровотечения) [13].

Далее приведем очень интересные результаты 3 ретроспективных исследований. В первое (V. Colleselli и соавт., 2013) были включены 168 женщин. Схема: 600 мг мифепристона с последующим приемом 400 мкг мизопростола per os и дальнейшим введением мизопростола 400 мкг per vag (всего 3 дозы мизопростола). Успех полного опорожнения матки - 61% [14]. Во втором исследовании - ретроспективном когортном анализе H. Greenland и соавт. - описано 88% успешных случаев опорожнения матки у 207 женщин до 12 нед беременности [15]. Они получали мифепристон 200 мг с последующим пероральным введением мизопростола (600 мкг). Третье ретроспективное исследование было проведено в 2014 г. [7]. В нем сравнивали 2 схемы лечения: мифепристон 200 мг с мизопростолом 800 мкг per vag и монорежим (мизопростостол 800 мкг per vag) до 14 нед беременности. Успешное прерывание беременности 67 против 54% соответственно [7].

В ряде исследований использовали 200 мг мифепристона, что в свою очередь могло привести к более низким показателям полного опорожнения. Доза 600 мг мифепристона была рекомендована производителем для прерывания беременности в сроках до 63 дней гестации. Исследования показали, что мифепристон в дозе 600 мг превосходит 200 мг с точки зрения полного опорожнения в случае медикаментозного аборта жизнеспособной беременности (89 против 63% соответственно). Однако сотрудники ВОЗ, сравнивая низкие и высокие дозы мифепристона, получили сходные показатели неудачного прерывания. На сегодняшний день ВОЗ и Голландское общество акушерства и гинекологии рекомендуют применять мифепристон в дозе 200 мг для прерывания жизнеспособной беременности в I триместре. Несмотря на то что во многих сообщениях утверждается, что 200 мг мифепристона - недостаточная доза, такая схема применяется из-за высокой стоимости мифепристона [16].

Исходя из данных многочисленных исследований схема сочетанного приема мифепристона и мизопростола более эффективна, чем применение только мизопростола. В исследованиях, которые сравнивали эффективность дозировок 200 и 600 мг, относительный риск неэффективности лечения составил 1,7 с 95% доверительным интервалом 0,87-1,32. Сочетание мифепристона с мизопростолом в дозировке 800 мкг, введенных внутривлагалищно, более эффективно. Было обнаружено, что пероральный прием мизопростола чаще ассоциировался с тошнотой и диареей [17-19].

Однако до сих пор не установлен оптимальный режим использования мизопростола. Было показано, что более высокая доза мизопростола увеличивает вероятность успеха: 1324 или 2460 мкг [20].

Медикаментозный аборт с применением антипрогестинов и синтетических аналогов простагландинов - современный и наиболее безопасный метод прерывания беременности, которое в сроке 9-21 нед должно проводиться только в гинекологическом стационаре с возможностью оказания экстренной хирургической помощи. В соответствии с протоколами ВОЗ (2012) и Королевского колледжа акушерства и гинекологии (RCOG, 2015) предлагается применять 200 мг мифепристона и 800 мкг мизопростола вагинально с последующим использованием повторных доз 400 мкг каждые 3 ч, максимальное количество доз - 4 [21]. Согласно рекомендациям RCOG (2015) и ВОЗ (2014), медикаментозный аборт с использованием 200 мг мифепристона и мизопростола безопасен и может применяться до 22 нед беременности [22, 23].

В Российской Федерации сертифицированы 2 препарата для медикаментозного прерывания беременности: мифепристон, 200 мг, и мизопростол 200 мкг. Показания: желание пациентки прервать беременность сроком до 9 нед, медицинские показания к прерыванию беременности, в том числе до 22 нед беременности.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1. Warburton D., Fraser F.C. Spontaneous abortion risks in man: data from reproductive histories collected in a medical genetics unit. Am J Hum Genet. 1964; 16: 1-25.

2. Edmonds D.K., Lindsay K.S., Miller J.F., Williamson E., et al. Early embryonic mortality in women. Fertil Steril. 1982; 38: 447-53.

3. Neilson J.P., Hickey M., Vazquez J. Medical treatment for early fetal death (less than 24 weeks). Cochrane Database Syst Rev. 2009; 3: CD002253.

4. Prismant Landelijke LMR-informatie. 2008-2010 [Electronic Resource]. URL: http://cognosserver.prismant.nl. (date of access August 30, 2012)

5. Graziosi G.C., Mol B.W., Reuwer P.J., Drogtrop A., et al. Misoprostol versus curettage in women with early pregnancy failure after initial expectant management: a randomized trial. Hum Reprod. 2004; 19: 1894-9.

6. Jurkovic D., Overton C., Bender-Atik R. Diagnosis and management of first trimester miscarriage. BMJ. 2013; 346: f3676.

7. van den Berg J., van den Bent J.M., Snijders M.P., de Heus R., et al. Sequential use of mifepristone and misoprostol in treatment of early pregnancy failure appears more effective than misoprostol alone: a retrospective study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014; 183: 16-9.

8. Kulier R., Gulmezoglu A.M., Hofmeyr G.J., Cheng L.N., et al. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database Syst. Rev. 2004; 1: CD002855.

9. Stockheim D., Machtinger R., Wiser A., et al. A randomized prospective study of misoprostol or mifepristone followed by misoprostol when needed for the treatment of women with early pregnancy failure. Fertil Steril. 2006; 86: 956-60.

10. Nielsen S., Hahlin M., Platz-Christensen J. Randomised trial comparing expectant with medical management for first trimester miscarriages. Br J Obstet Gynaecol. 1999; 106: 804-7.

11. Kushwah B., Singh A. Sublingual versus oral misoprostol for uterine evacuation following early pregnancy failure. Int J Gynaecol Obstet. 2009; 106: 43-5.

12. Coughlin L.B., Roberts D., Haddad N.G., Long A. Medical management of first trimester miscarriage (blighted ovum and missed abortion): is it effective. J Obstet Gynaecol. 2004; 24: 69-71.

13. Mifepriston - Mifegyne. URL: http://www.fk.cvz.nl, http://www.farmacotherapeutischkompas.nl. (date of access October 6, 2011)

14. Colleselli V., Schreiber C.A., D'Costa E., Mangesius S., et al. Medical management of early pregnancy failure (EPF): a retrospective analysis of a combined protocol of mifepristone and misoprostol used in clinical practice. Arch Gynecol Obstet. 2014; 289 (6): 1341-5.

15. Greenland H., Ogunbiyi I., Bugg G., Tasker M. Medical treatment of miscarriage in a district general hospital is safe and effective up to 12 weeks' gestation. Curr Med Res Opin. 2003; 19: 699-701.

16. Hinshaw K., Fayyad A., Munjuluri P. The management of early pregnancy loss. In: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Green-top Guideline No. 25, 2006. URL: http://www.rcog.org.uk/.

17. Kulier R., Gulmezoglu A.M., Hofmeyr G.J., Cheng L.N., et al. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 11: CD002855.

18. NordicPharma. Mifegyne (mifepristone) - Scientific Information and Guide to Use, 2010.

19. Comparison of two doses of mifepristone in combination with misoprostol for early medical abortion: a randomised trial. World Health Organisation Task Force on Post-ovulatory Methods of Fertility Regulation. BJOG. 2000; 107: 524-30.

20. Tang O.S., Miao B.Y., Lee S.W., Ho P.C. Pilot study on the use of repeated doses of sublingual misoprostol in termination of pregnancy up to 12 weeks gestation: efficacy and acceptability. Hum Reprod. 2002; 17: 654-8.

21. World Health Organization. Clinical Practice Handbook for Safe Abortion. Geneva: WHO, 2014. URL: www.who.int/reproductivehealth/pub-lications/unsafe_abortion/clinical-practice-safe-abortion/en/.

22. World Health Organization. Safe Abortion: Technical and Policy Guidance for Health Systems. 2nd ed. Geneva: WHO, 2012: 123 p.

23. Best practice in comprehensive abortion care. RCOG. Best Practice Paper. 2015; 2.